最近在gempex中国广州分公司德恩（广州）认证咨询有限公司（以下简称“德恩咨询”）执行的一个项目中，涉及到药物刻痕片的相关法规及药典要求。为此，德恩咨询的GMP专家梳理了不同国家的法规对药物刻痕片的不同要求，同步分享给大家，希望能给大家的工作带来帮助。
01 什么是药物刻痕片？
药物刻痕片（scored tablet），是指带有一道或多道刻痕的片剂。带有刻痕一般代表这个片剂可以被分割，并且在等分的情况下，各部分含有等同百分比的活性药物。
刻痕片的优势可体现在以下4方面：
刻痕片可以更为灵活的调整药物的剂量以实现更为科学的临床治疗方案；
刻痕片更有助于老人以及孩童的吞咽；
刻痕片可以减少患者的用药成本；
基于上述因素的影响，刻痕片将具有更好的临床应用价值，并且能增强企业的市场竞争力。
02 药物刻痕片的相关法规及药典
为了保证刻痕片在掰开后的质量要求，避免分割剂量带来的使用风险，不同国家的法规对药物刻痕片做了规范和要求。
① 中国CDE
2020年10月21日，CDE发布了《化学仿制药口服片剂功能性刻痕设计和研究技术指导原则（
指导原则）（试行）》，其中考察的项目和内容与FDA指南（见后文）中的一致，但对于稳定性研究的要求相对没有严格限制：企业应根据产品的贮藏条件、包装形式、临床使用情况，参考 《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》拟定合理的稳定性考察条件和时限，考察分割后部分在实际使用过程中的稳定性。
指导原则）（试行）》，其中考察的项目和内容与FDA指南（见后文）中的一致，但对于稳定性研究的要求相对没有严格限制：企业应根据产品的贮藏条件、包装形式、临床使用情况，参考 《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》拟定合理的稳定性考察条件和时限，考察分割后部分在实际使用过程中的稳定性。② 美国FDA
美国FDA方面对于刻痕片的主要技术指南是:
Guidance for Industry Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation （2013）
片剂刻痕：术语、标签说明和评估数据（2013）
该指南主要提供了NDAs及ANDAs在刻痕片递交申请过程中在评估和标签方面推荐达到的标准。FDA曾将片剂刻痕作为确定仿制药是否与其参照药（RLD）相同的一个考虑问题。片剂的一个特征是其可能生产出一条或多条刻痕。当需要少于一个完整药片的剂量时，刻痕可用于将药片切分成较小部分。虽然没有专门针对片剂刻痕的标准或法规要求，FDA认识到仿制药与其RLD之间需要有一致的刻痕。
以下是作为审评过程的一部分对刻痕片特征进行评估的指导和标准：
药片切分后达到的剂量不应低于已获批标签上标示的最小治疗剂量。
切分片应能够安全进行处理，不会造成意外药物暴露的风险。
释药控制可能受药片切分影响的，不应有刻痕特征。
在药房配药容器（无密封/无干燥剂）中存放的切分片，应证明其在25±2℃/60±5％相对湿度（RH）下90天仍保持充分稳定*。
切分片应符合同等规格完整药片的相同成品检验要求。应提供风险评估来论证具拟定功能性刻痕的产品的检验和标准的合理性。得到的数据应提供给FDA供评估。应对非机械切分（手掰）的药片和机械切分（分片器）的药片都进行评估。必须对至少12个单独切分的药片部分进行任何推荐的溶出试验以产生溶出数据。
备注：
*储存条件：25±2℃/RH60±5%，放样时间：90天；
包装条件：无密封、无干燥剂（药房分发药物装置，常见于大瓶装）
此处需要注意的是90天≠3个月，故而在放样按月计量时需要保证90天的间隔。90天放样稳定性研究样品检测结果不得超出拟定标准，检测时间可设置为30 days, 60 days, 90 days；检测项目需涵盖分隔片考察基本内容以及制剂关键属性。例如:含量检测，刻痕片溶出度检测，CU检测，有关物质检测等。
下面列出了NDA和ANDA制剂开发期间以及主要/申报批稳定性和放大期间应评估的典型标准（按剂型）：
③ 欧洲药典EP和美国药典USP
此外欧洲药典EP和美国药典USP对药片切分也有要求和说明。EP Tablets 目前应用刻痕片的切分准确度标准，并在不同时期还曾包括含量均匀度标准、重量差异标准和重量损失标准，而USP <705> quality attributes of tablets labeled as having a functional score拟定了切分片的重量损失标准和切分准确度标准。
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