6.2.6 生产管理
企业开展信息化工作时，以下关于生产管理的GMP要求，可以考虑使用信息化系统管理。
A. 制造执行基本要求
法规要求
药品生产质量管理规范（2010年修订）
第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。
第一百八十八条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。
第一百九十五条 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。
若上述部分实现由系统管理，一般体现为：
•系统应支持基于经批准的工艺规程和操作规程，对主数据和电子处方进行配置；
• 系统应支持对生产操作间通过配置与处方进行绑定，可对同一生产操作间不同品种和规格药品的生产进行限制；
• 系统应支持配置清场操作步骤和提示，员工操作时需要依据配置的操作步骤执行清场；
。系统应支持对生产过程中的异常事件或偏差进行记录，包括对原因的注释说明。一般而言，MES 记录基本异常事件或偏差信息，进一步的调查和结果判定，可以在线下或 QMS 中执行。事件或偏差关闭后，需要具有权限的人员在 MES 中进行确认批准。
B. 生产操作管理
法规要求
药品生产质量管理规范（2010年修订）
第一百九十九条 生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。
生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。
第二百条 应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。
第二百零四条 包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。
若上述部分实现由系统管理，一般体现为：
•系统应支持通过电子处方中的电子 SOP 记录等方式，将现场准备情况、设备状况等工作场所和设备检查结果记录在系统中；
•系统应支持发行原辅料、包装材料、中间品、半成品、成品等各类型标签。标签信息至少应该包含产品名称、规格、批号等基本信息，操作员工可以通过直接阅读标签或扫码确认等操作进行识别，确保物料流转和投料准确无误；
• 系统应支持对中间控制和环境监测的操作步骤和数据等基本信息记录。关于生产现场的环境监测信息化，可以参考6.2.2厂房与设施；
• 系统应支持包装产品的操作前确认，例如通过标签扫描确认领用的待包装品和包装材料。
C.生产过程控制
法规要求
药品生产质量管理规范（2010年修订）
第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。
第一百六十九条 工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。
第一百七十条 制剂的工艺规程的内容至少应当包括：
（一）生产处方：
1.产品名称和产品代码。
2.产品剂型、规格和批量。
3. 所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。
（二）生产操作要求：
1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；
2. 关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；
3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；
4. 所有中间控制方法及标准；
5. 预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；
6. 待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；
7.需要说明的注意事项。
（三）包装操作要求：
1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；
2. 所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；
3. 印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；
4.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；
5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；
6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；
7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。
若上述部分实现由系统管理，一般体现为：
• 系统应支持针对关键操作配置复核步骤，例如中间控制人员对称量完成的物料进行复核，复核需要签名并留下电子记录；
•系统中主数据和电子处方的配置需要符合工艺规程要求。应支持依据工艺规程对主数据、处方等进行配置、删除、升版、生效等版本管理，上述管理由具有权限的员工操作；
• 系统应支持与其他经过验证的信息化系统（例如ERP）同步或具有权限的人员人工维护的方式对主数据（含处方主数据）进行管理，这些内容可以包括GMP 正文第一百七十条涉及的生产处方、生产操作要求、包装操作要求等相关内容；
• 通过电子SOP，可以记录生产场所和所用设备的说明、关键设备的准备情况、详细的生产步骤和工艺参数说明等GiMP第一百七十条涉及的关键信息；
• 生产过程中，设备工艺参数可以通过分散控制系统（DCS）或数据采集及监控系统（SCADA）获取，并通过数据接口传输至 MES，避免人工输入错误的风险；
• 针对细胞治疗产品，可以根据不同产品需求，匹配注册批准的范围内的生产方案且能人为修改。系统根据方案匹配操作步骤，且可以申请调整步骤，由具有权限的相关人员审批。
D. 生产批记录
法规要求
药品生产质量管理规范（2010年修订）
第一百七十一条 每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。
第一百七十二条 批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。
第一百七十四条在生产过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。
第一百七十五条 批生产记录的内容应当包括：
（一）产品名称、规格、批号。
（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间。
（三）每一生产工序的负责人签名。
（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名。
（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）。
（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号。
（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名。
（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算。
（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。
第一百七十六条 每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。
第一百七十七条 批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。
第一百七十九条 在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。
第一百八十条 批包装记录的内容包括：
（一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期。
（二）包装操作日期和时间。
（三）包装操作负责人签名。
（四）包装工序的操作人员签名。
（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量。
（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果。
（七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号。
（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品。
（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。
（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。
若上述部分实现由系统管理，一般体现为：
•系统应支持生产记录电子化。在系统上手工录人生产操作信息和生产数据，或通过与其他系统对接录人。支持记录生产操作人员对操作结束后的确认签名和时间。
生产完成后，系统中形成电子批记录，并支持输出打印；
•电子批记录应支持依据现行批准的纸质批记录和工艺规程相关内容进行配置；
• 电子批记录模板的生命周期管理，批记录模板审核和批准仅可由有权限人员执行，系统保留版本变更记录利审批记录；
•系统应支持产品方向、物料方向追溯的双向追溯，在系统中查询该批产品生产历史和质量有关情况。
E.批次管理
法规要求
药品生产质量管理规范（2010年修订）
第一百八十五条 应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。
第一百八十六条 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。
每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。
若上述部分实现由系统管理，一般体现力：
• 在经过一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原材料、包材或成品称之为批。系统应支持通过生产批次对产品进行区分，生产批次在系统中具有唯一性。针对细胞治疗企业需求，系统应支持可以细化到以个体患者ID 为单位管理；
• 系统应支持通过对生产日期确定方式的定义，在产品产出时，按定义方式自动计算生产日期；
• 系统应支持通过批号追踪和审查该批药品的生产记录、生产历史等关键信息。
P. 物料平衡
法规要求．
药品生产质量管理规范（2010年修订）
第一百七十条 制剂的工艺规程的内容至少应当包括：
（二）生产操作要求：
5. 预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；
第一百七十五条 批生产记录的内容应当包括：
（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；
第一百八十七条 每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。
若上述部分实现由系统管理，一般体现为：
• 系统应支持对物料平衡的计算，通过配置计算公式，自动计算并核对产出量是否符合物料平衡设定，便于员工确认消耗和产出数量是否保持合理平衡。对于超过物料平衡上下限范围的数值，系统应进行提示。
G.清场管理
法规要求
药品生产质量管理规范（2010年修订）
第一百九十四条 每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。
第一百九十九条 生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。
生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。
第二百零一条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。
若上述部分实现由系统管理，一般体现为：
•系统应支持通过使用电子处方中的电子 SOP对清场进行管理和指导，例如不同批次同一品种的小清场和不同批次不同品种的大清场，电子 SOP 可以指导操作人员正确完成清场工作；
• 系统应支持通过电子 SOP 配置强制现场制造执行前清场和清场确认。清场执行中数据应该可以通过人工填写、抓取设备数据、抓取设备管理系统数据等方式，将清场相关数据（如水温、清洁剂浓度、蒸汽温度、压力等）记录。该清场记录能够在系统中查看，并在批记录中记录。
GMP涉及的生产管理一般由制造执行系统（MES）实现信息化管理，当然也可以由具有相关功能的类似系统实现。
MES 通过批次管理，可以确保批产品均质性和可追溯性；通过生产工序电子化，确保工序正确完整执行，生产持续稳定。MES 控制和利用准确的制造信息，对车间生产活动中的实时事件做出快速响应，同时向企业决策支持过程提供相关生产活动的重要信息。
MES 主要功能如下：
• 指令管理：对生产指令的创建、批准等状态进行管理，支持接受来自 ERP等系统的含有产品名称、产量、批次等信息的工单；
•生产管理：支持实时查看生产的实际进度、偏差情况等；
• 过程管理：通过电子 SOP 指导生产并记录操作结果，支持直接与称量器、生产设备或自动化控制系统连接，直接获取数据；
• 检验管理：系统支持检验管理，支持各物料的检验结果管理；
• 品质管理：对物料、工序品等质量状态的管理；
• 偏差管理：支持对于事件或偏差的创建和记录；
•库存管理：支持通过库存查询画面，随时查看库存信息，分配权限的库存管理人员，可以对库存信息进行手工维护；
• 电子批记录管理：支持在系统中对生产步骤和生产数据进行记录，并形成电子批记录；
• 设备管理：对设备、容器、托盘状态管理，设备台账记录；
• 其他功能：如基础信息管理、日志管理、权限管理，以及相关符合数据可靠性要求的功能。
MES 对周边系统的信息传递起到承上启下的作用。MES 从上层系统接收生产计划，并上报生产实际信息等数据；向下层发布生产指令及控制参数，接收、汇集下层数据信息和设备运行状态。一般 MES接收ERP 的生产计划，并上报生产（产出）实际信息、工时信息等；在生产过程中，主要通过与自动化控制系统，如分散控制系统（DCS）或数据采集及监控系统（SCADA）对接，控制现场生产，对关键数据和信息进行采集，实现生产工艺信息流互通。
一般而言，MES 向 SCADA 或DCS 发布生产指令及控制参数，接收 SCADA 或
DCS系统关键生产数据和设备运行状态。
SCADA一般包括生产过程的实时监控、异常报警记录、数据处理与分析、实时数据管理与归档、权限管理等，SCADA 强调数据采集和监控。
DCS 一般包括数据采集和存储功能、控制功能、显示功能、报警功能等，DCS更强调控制。原料药、生物药的流程控制一般通过 DCS完成。
作为车间生产层面的核心系统，MES 系统可以收集和合并来自周边生产系统的信息，在充分满足制药 GMP规范化管理的基础上，实现对工艺配方管理、生产指令下发和执行、物料流转、设备状况的实时跟踪、生产过程追溯、质量监控以及车间管控流程的可视化管理，保证制药生产过程的数据可靠性。
