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设备工程 公用系统

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1. 概述

制药用水(Water for Pharmacuetical Use, Water for Pharmacuetical Purpose),是指用于制药生产过程和药物制剂制备的水,需要满足特定要求和质量标准。
水在制药工业中是应用最广泛的工艺原料,可用做药品的组成成份、溶剂、稀释剂等,还可以用于设备、容器的清洗等。 制药用水作为原辅料,各国药典或组织定义了不同质量标准和使用用途的工艺用水,并要求定期检测。中国药典 2020 版中所收载的制药用水因其使用的范围不同分为饮用水、纯化水和注射用水和灭菌注射用水。
制药用水的分类:从使用角度,制药用水主要分为散装水和包装水两类。散装水也称原料水,特指制药生产工艺中使用的水;包装水也称产品水,特指按制药工艺生产的包装成品水。 另外,制药工艺中用到不同质量标准的水不止局限于药典质量标准,根据质量标准被药典收录与否,制药用水可分为药典水和非药典水两大类。药典水指被国家或组织药典收录的制药用水;非药典水指未被药典收录,但可以用于制药生产过程的制药用水,如去离子水等。

2. 法规指南

2.1 国内药监

第五章 设备 > 第六节 制药用水 
第九十六条 制药用水应当适合其用途,并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。 制药用水至少应当采用饮用水。
第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀;储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环,注射用水可采用70℃以上保温循环。
第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测,并有相应的记录。 
第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒,并有相关记录。 发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

2.1.2 中国 GMP 附录

第十章 生产管理
第四十九条 无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。
第五十条 必要时,应当定期监测制药用水的细菌内毒素,保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。
第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准
第七章 生产管理
第二十九条 在生产过程中应当采取以下措施防止微生物污染:
(一)处理后的中药材不得直接接触地面,不得露天干燥;
(二)应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材,用过的水不得用于洗涤其它药材,不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。
第三十一条 中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准,无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。
第五章 设备
第二十八条 中药饮片生产用水至少应为饮用水,企业定期监测生产用水的质量,饮用水每年至少一次送相关检测部门进行检测。
第九章 生产管理
第四十六条 应当使用流动的饮用水清洗中药材,用过的水不得用于清洗其他中药材。 不同的中药材不得同时在同一容器中清洗、浸润。
第七章 质量控制
第二十九条 用于静水压测试的水至少为饮用水并定期监控其微生物污染水平。
第七章 取样操作
第二十五条 工艺用水取样操作应与正常生产操作一致,取样后应及时进行检验,以防止质量发生变化。
第三十一条 物料和产品标准中有特定取样要求的,应按标准要求执行。 对包装材料、工艺用水等,按具体情况制定取样操作原则。

2.1.3 中国药典 2020版

2.2 FDA

Subpart C Buildings and Facilities > Sec. 211.48 Plumbing.
(a) Potable water shall be supplied under continuous positive pressure in a plumbing system free of defects that could contribute contamination to any drug product. Potable water shall meet the standards prescribed in the Environmental Protection Agency's Primary Drinking Water Regulations set forth in 40 CFR part 141. Water not meeting such standards shall not be permitted in the potable water system.

2.3 EU

EU GMP Part II 用作起始物料的活性物质的基本要求 
4. 厂房设施 > 4.3 水
4.30 APIs生产中使用的水应满足其用途的要求。
4.31 除另有规定外,生产过程中所用的水至少应满足世界卫生组织(WHO)关于饮用水质量的指南。
4.32 如果饮用水不能足以确保API的质量,需要建立更为严格的化学和/或微生物水质要求。 应建立关于水的物理/化学特性、微生物总量,控制菌和/或内毒素的适宜标准。
4.33 为得到一定质量的水,生产企业对生产过程中使用的水进行处理时,应验证处理过程且在适当的范围内监测处理过程。
4.34 如果非无菌的API的生产企业声称或意欲将其产品进一步用于生产一种无菌的产品,那么应监测并控制最后的分离和纯化步骤中的水的微生物总量,控制菌和内毒素。
(备注: 这部分的内容与ICH Q7A 相同)
EU GMP Annex 1 无菌药品的生产
设备
59.水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长,例如,在70℃以上保持循环。
工艺
72.水源、水处理设施及水的化学和微生物污染状况应定期监测,必要时还应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。
EU GMP Part IV 先进疗法药物的GMP要求 
9. 生产 > 9.3. 公用工程 > 9.3.1 水
9.23. 应保证前沿药物(ATMPs)生产用水的的质量,并进行常规检查,证明水中没有污染物(化学的、生物的和视情况而定的细菌内毒素)。
9.24. 应注意水系统的维护,以避免微生物繁殖的风险。对于工厂制造注射用水的情况,应特别注意防止微生物生长,例如采用超过70℃的温度保温循环的方式。
9.25. 应根据包含了微生物污染行动限和可采取措施的书面程序,对注射用水管道,纯化水管道以及其他的适用管道进行消毒。水系统经任何方式的化学消毒后,都应遵循经验证的冲洗程序,以确保将消毒剂已被有效清除。
9.26. 使用符合欧洲药典15的预包装注射用水时,无须按照前文所述证明注射用水水质的适宜性。
9. 生产 > 9.3. 公用工程 > 9.3.3 纯蒸汽
9.30. 应保证用于制造洁净蒸汽的水的质量。应保证用于灭菌的蒸汽质量,其中可能造成产品或设备污染的添加剂不应超过一定水平。
EMA 制药用水质量指南 2021.02.01施行 
This guideline applies to human and veterinary medicines.
This document is intended to provide guidance on the pharmaceutical use of different grades of water in the manufacture of active pharmaceutical ingredients and medicinal products.
Executive summary
1. Introduction (background)
2. Scope
3. Legal basis
4. Requirements of the European Pharmacopoeia
4.1. Potable Water
4.2. Water for Injections (WFI)
4.3. Purified Water
4.4. Water for preparation of extracts
5. Quality of Water for Pharmaceutical Use
5.1. Water present as an excipient in the final formulation
5.2. Water used during manufacture of active substances and medicinal products excluding water present as an excipient in the final formulation
5.3. Water used for cleaning/rinsing of equipment, containers and closures
References

2.4 ICH

4. 厂房和设施 > 4.3 水
4.30 应当证明原料药的生产用水符合其预定用途。
4.31 除非有其他理由,工艺用水应当至少符合世界卫生组织(WHO)饮用水质量标准。
4.32 如果饮用水不足以确保原料药的质量,需要提高其化学和/或微生物标准,应当制定与物理/化学特性、微生物总数、控制菌和/或内毒素相关的质量标准。
4.33 生产商对工艺用水进行处理使其达到规定质量时,应当对处理工艺进行验证,并设置适当的纠偏限度进行监测。
4.34 非无菌原料药生产商生产的原料药可进一步用于无菌药品生产时,最终分离和精制阶段的用水应当监控微生物总数、控制菌和内毒素。

2.5 WHO

14.Materials
14.6. Water used in the manufacture of pharmaceutical products should be suitable for its intended use.
4. 厂房设施 > 4.3 水
4.31 APIs生产中使用的水应满足其用途的要求。
4.32 除另有规定外,生产过程中所用的水至少应满足世界卫生组织(WHO)关于饮用水质量的指南。
4.33 如果饮用水不足以确保API的质量,需建立更为严格的化学和(或)微生物水质要求。应建立关于水的物理/化学特性、微生物总量、控制菌和(或)内毒素的适宜标准。
4.34 为得到一定质量的水,生产企业对生产过程使用的水进行处理时,应验证处理过程且在适当的范围内监测处理过程。制水工艺应得到验证并以一定操作标准进行监控。
4.35 如果非无菌的API的生产企业声称或意欲将其产品进一步用于生产一种无菌产品,那么应监测并控制最后的分离和纯化步骤中的水的微生物总量、控制菌和内毒素。
(备注: 这部分的内容与ICH Q7A 相同)
Background
1. Introduction and scope
2. Background to water requirements and uses
3. General principles for pharmaceutical water systems
4. Water quality specifications
4.1 Pharmacopoeial specifications
4.2 Drinking-water
4.3 Bulk purified water
4.4 Bulk water for injections
5. General considerations for water purification systems
6. Water storage and distribution systems
7. Good practices for water systems
8. System sanitization and bioburden control
9. Storage vessels
10. Water distribution
11. Operational considerations including some qualification and validation principles
12. Continuous system monitoring
13. Maintenance of water systems
14. System reviews
15. Inspection of water systems
References
Further reading

2.6 PIC/S

4.30 Water used in the manufacture of APIs should be demonstrated to be suitable for its intended use.
4.31 Unless otherwise justified, process water should, at a minimum, meet World Health Organization (WHO) guidelines for drinking (potable) water quality.
4.32 If drinking (potable) water is insufficient to assure API quality, and tighter chemical and/or microbiological water quality specifications are called for, appropriate specifications for physical/chemical attributes, total microbial counts, objectionable organisms and/or endotoxins should be established.
4.33 Where water used in the process is treated by the manufacturer to achieve a defined quality, the treatment process should be validated and monitored with appropriate action limits.
4.34 Where the manufacturer of a non-sterile API either intends or claims that it is suitable for use in further processing to produce a sterile drug (medicinal) product, water used in the final isolation and purification steps should be monitored and controlled for total microbial counts, objectionable organisms, and endotoxins.
(Note: 这部分的内容与欧盟和ICH相同)

3.优质内容

3.1 优质资源

资源专题↓
制药人成长——制药用水必备资料
https://zhiku.bopuyun.com/pc/subject/168
单个资源↓

3.2 优质文章

3.3 优质课程

张功臣老师《制药用水》新书导读系列课
https://zhiku.bopuyun.com/pc/college/279
科学解读中国2010版GMP条款的制药用水
https://zhiku.bopuyun.com/pc/college/28
2020中国药典<0681制药用水电导率测定法>
https://zhiku.bopuyun.com/pc/college/250
发布于 2022-08-22 15:06:33 © 著作权归作者所有