甲型乙型肝炎联合疫苗 - undefined - 《药典三部

　　本品系用甲型肝炎（简称甲肝）病毒抗原与重组酿酒酵母表达的乙型肝炎（简称乙肝）病毒表面抗原（HBsAg）分别经铝佐剂吸附后，按比例混合制成。用于预防甲型肝炎和乙型肝炎。

　　1 基本要求

　　生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。

　　2 制造

　　2.1 单价原液

　　2.1.1 甲肝灭活疫苗原液制备

　　应符合“甲型肝炎灭活疫苗（人二倍体细胞）”2.1～2.3项的有关规定。

　　2.1.2 甲肝灭活疫苗原液检定

　　应符合“甲型肝炎灭活疫苗（人二倍体细胞）”3.2项的有关规定。

　　2.1.3 乙肝疫苗原液制备

　　应符合“重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）”2.1～2.2项的有关规定。

　　2.1.4 乙肝疫苗原液检定

　　应符合“重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）”3.1项的有关规定。

　　2.2 半成品

　　2.2.1 铝吸附产物

　　2.2.1.1 甲肝病毒抗原铝吸附产物

　　将灭活后的甲肝病毒原液加入适宜浓度的铝佐剂于适宜的温度下吸附一定的时间。

　　2.2.1.2 HBsAg铝吸附产物

　　应符合“重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）”2.3.1～2.3.2项的有关规定。

　　2.2.2 铝吸附产物的检定

　　2.2.2.1 甲肝病毒抗原铝吸附产物检定

　　按3.1.1项进行。

　　2.2.2.2 HBsAg铝吸附产物检定

　　按3.1.2项进行。

　　2.2.3 配制

　　将甲肝病毒抗原铝吸附产物与HBsAg铝吸附产物按比例混合后即为半成品，其中含甲肝病毒抗原按批准的执行；HBsAg应为10μg/ml。

　　2.2.4 半成品检定

　　按3.2项进行。

　　2.3 成品

　　2.3.1 分批

　　应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定。

　　2.3.2 分装

　　应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定。

　　2.3.3 规格

　　每支0.5ml或1.0ml。每1次成人用剂量1.0ml，含甲肝病毒抗原按批准的执行、HBsAg 10μg；或每1次儿童用剂量为0.5ml，含甲肝病毒抗原按批准的执行、HBsAg 5μg。

　　2.3.4 包装

　　应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定。

　　3 检定

　　3.1 铝吸附产物的检定

　　3.1.1 甲肝病毒抗原铝吸附产物检定

　　3.1.1.1 甲肝病毒抗原鉴别试验

　　用疫苗稀释剂将疫苗原液稀释至成品浓度，将供试品解离后以酶联免疫吸附法（通则3429）（

（通则3429））或其他适宜的方法检查，应证明含有甲肝病毒抗原。

　　3.1.1.2 无菌检查

　　依法检查（通则1101）（

（通则1101）），应符合规定。

　　3.1.1.3 铝含量

　　应为0.35～0.62mg/ml（通则3106）（

（通则3106））。

　　3.1.1.4 pH值

　　应为5.5～7.2（通则0631）（

（通则0631））。

　　3.1.1.5 聚乙二醇6000残留量

　　应小于100μg/ml（通则3202）（

（通则3202））。

　　3.1.1.6 细菌内毒素检查

　　应小于10EU/ml（通则1143凝胶限度试验）。

　　3.1.1.7 吸附完全性试验

　　取供试品上清液，用酶联免疫吸附法（通则3429）（

（通则3429））检测甲肝病毒抗原含量，上清液中甲肝病毒抗原应不高于吸附前抗原总量的5%。

　　3.1.2 HBsAg铝吸附产物检定

　　3.1.2.1 无菌检查

　　依法检查（通则1101）（

（通则1101）），应符合规定。

　　3.1.2.2 HBsAg鉴别试验

　　用疫苗稀释剂将疫苗原液稀释至成品浓度，将供试品解离后以酶联免疫吸附法（通则3429）（

（通则3429））或其他适宜的方法，应证明含有HBsAg。

　　3.1.2.3 pH值

　　应为5.5～7.2（通则0631）（

（通则0631））。

　　3.1.2.4 渗透压摩尔浓度

　　应为280mOsmol/kg±65mOsmol/kg（通则0632）（

（通则0632））。

　　3.1.2.5 铝含量

　　应为0.35～0.62mg/ml（通则3106）（

（通则3106））。

　　3.1.2.6 游离甲醛含量

　　应不高于20μg/ml（通则3207第二法（

通则3207第二法））。

　　3.1.2.7 硫氰酸盐含量

　　供试品于6500g离心5分钟，取上清液。分别取含量为1.0μg/ml、2.5μg/ml、5.0μg/ml、10.0μg/ml的硫氰酸盐标准溶液，供试品上清液，0.85%～0.90%氯化钠溶液各5.0ml于试管中，每一样品取2份，在每管中依次加入硼酸盐缓冲液（pH9.2）0.5ml、2.25%氯胺T-生理氯化钠溶液0.5ml、50%吡啶溶液（用0.80%～0.90%氯化钠溶液配制）1.0ml，每加一种溶液后立即混匀，加完上述溶液后静置10分钟，以0.80%～0.90%氯化钠溶液为空白对照，在波长415nm处测定各管吸光度。以标准溶液中硫氰酸盐的含量对其吸光度均值作直线回归，计算相关系数，应不低于0.99，将供试品上清液的吸光度均值代入直线回归方程，计算硫氰酸盐含量，应小于1.0μg/ml。

　　3.1.2.8 Triton X-100含量

　　将供试品于6500g离心5分钟，取上清液。分别取含量为5μg/ml、10μg/ml、20μg/ml、30μg/ml、40μg/ml的Triton X-10标准溶液，供试品上清液，0.85%～0.90%氯化钠溶液各2.0ml于试管中。每一供试品溶液取2份，每管分别加入5%（ml/ml）苯酚溶液1.0ml，迅速振荡，室温放置15分钟。以0.80%～0.90%氯化钠溶液为空白对照，在波长340nm处测定各管吸光度。以标准溶液中Triton X-100的含量对其吸光度均值作直线回归，计算相关系数，应不低于0.99，将供试品上清液的吸光度均值代入直线回归方程，计算出Triton X-100含量，应小于15.0μg/ml。

　　3.1.2.9 细菌内毒素检查

　　应小于10EU/ml（通则1143凝胶限度试验（

通则1143凝胶限度试验））。

　　3.1.2.10 吸附完全性试验

　　将供试品于6500g离心5分钟取上清液，依法测定（通则3501）（

（通则3501））参考品、供试品中HBsAg含量。以参考品HBsAg含量的对数对其相应吸光度对数作直线回归，相关系数应不低于0.99，将供试品及其上清液的吸光度值代入直线回归方程，计算其HBsAg含量，再按下式计算吸附率，应不低于95%。

　　式中 P为吸附率，％；

　　　cs为供试品上清液的HBsAg含量，μg/ml；

　　　ct为供试品的HBsAg含量，μg/ml。

　　3.2 半成品检定

　　无菌检查

　　依法检查（通则1101）（

（通则1101）），应符合规定。

　　3.3 成品检定

　　3.3.1 鉴别试验

　　将供试品用适宜的方法解离后，以酶联免疫吸附法（通则3429）（

（通则3429））或其他适宜的方法分别检查，应证明含有甲肝病毒抗原和HBsAg。

　　3.3.2 外观

　　应为乳白色混悬液体，可因沉淀而分层，易摇散，不应有摇不散的块状物。

　　3.3.3 装量

　　依法检查（通则0102）（

（通则0102）），应不低于标示量。

　　3.3.4 化学检定

　　3.3.4.1 pH值

　　应为5.5～7.2（通则0631）（

（通则0631））。

　　3.3.4.2 铝含量

　　应为0.35～0.62mg/ml（通则3106）（

（通则3106））。

　　3.3.4.3 游离甲醛含量

　　应不高于20μg/ml（通则3207第二法（

通则3207第二法））。

　　3.3.4.4 三氯甲烷残留量

　　应小于0.006%（通则0861）（

（通则0861））。

　　3.3.4.5 渗透压摩尔浓度

　　应为280mOsmol/kg±65mOsmol/kg（通则0632）（

（通则0632））。

　　3.3.5 抗生素残留量

　　生产过程中加入抗生素的应进行该项检查。采用酶联免疫吸附法（通则3429）（

（通则3429）），应不高于50ng/剂。

　　3.3.6 效力测定

　　3.3.6.1 甲肝疫苗体外效力测定

　　应不低于0.75（通则3502）（

（通则3502））。

　　3.3.6.2 乙肝疫苗体外效力测定

　　应不低于0.5（通则3501）（

（通则3501））。

　　3.3.7 无菌检查

　　依法检查（通则1101）（

（通则1101）），应符合规定。

　　3.3.8 异常毒性检查

　　依法检查（通则1141）（

（通则1141）），应符合规定。

　　3.3.9 细菌内毒素检查

　　应小于10EU/ml（通则1143凝胶限度试验（

通则1143凝胶限度试验））。

　　4 保存、运输及有效期

　　于2～8℃避光保存和运输。自生产之日起，有效期为24个月。

　　5 使用说明

　　应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定和批准的内容。