1. 为什么要进行清洁验证
2010版GMP第七章《确认与验证》第一百四十三条：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况，所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
GMP第九章《生产管理》第二节防止生产过程中的污染和交叉污染第一百九十七条第六款：采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；
通过以上两条可以得出，清洁验证是证明清洁操作规程可以有效去除残留，避免污染和交叉污染的有效手段。
2. 清洁验证方案包括哪些内容
2.1. 清洁验证开始前，应先制定清洁验证方案，明确验证的范围，制定残留限度标准，取样位置，取样方法等。
2.2.验证开始前的准备工作
2.2.1. 培训：清洁验证开始前，应先对验证方案进行培训，培训的范围包括参与设备清洁的生产操作工、班组长及车间的工艺管理人员，设备部负责设备管理的人员、QA及QC。
2.2.2. 文件：批准的清洁规程或草案是进行清洁验证的前提，可以有效指导车间员工进行设备清洁。清洁验证开始前，应具备检验规程，以得到准确的检验结果。
2.2.3. 计量：验证中使用的仪器仪表必须经过计量或校准，以提供准确的测量结果。
2.3.清洁验证残留限度
2.3.1.这里的残留限度，专指活性成分残留，降解产物、清洁剂残留限度不在本次阐述范围内。残留限度的确定，是清洁验证中非常重要的部分，也是比较难的部分。
2.3.2.制定残留限度，首先要确定目标物，即我们要选择哪个产品来做清洁验证。对于共线生产的产品，我们没有必要把所有的产品都拿来做一遍清洁验证，这样不仅浪费资源，也没有必要。通常的做法是，在共线生产的产品中，选择代表性的产品来做清洁验证，这个代表性的产品即是目标物。目标物的确定，可以通过溶解度、毒性（LD50或PDE）、有无清洁问题、颜色、气味等因素综合评价，溶解度小、毒性高的产品作为目标物是最为理想的，但通常不会是这样的，因此，清洁验证的目标物不一定是一个，也可能是两个或以上。
2.3.3. 目标物确定后，就要确定各共线生产品种与目标物的共线表面积，可以通过表格的形式，列出设备和产品，找出共线表面积。
2.3.4. 确定残留限度：残留限度的确定，需要通过三种方式计算，选择最小的值作为限度。
1）默认限度：一般选择10ppm，计算公式如下：
MACO 为总的残留，单位是mg
SAL为单位面积残留量，单位是μg/cm2
MBS为拟下次生产品种的最小批量，单位kg
SA为共线表面积，单位是cm²
SF为安全因子，取值10，10³为mg-μg换算系数
2）基于日剂量
SAL为单位面积残留量,通常单位是mg/cm2或μg/cm2
MBS为拟下次生产品种的最小批量，单位kg
SA为共线表面积，单位是cm²
SF为安全因子，取值0.001
使用此公式要注意单位换算
3）基于毒性
ADE为上一产品可接受日暴露水平，单位一般为mg/天
综合以上3个公式计算出的残留限度（SAL）,选择最低的作为清洁验证的限度。
2.3.5. 确定取样位置
取样位置的确定是清洁验证中非常关键的内容，一般要选择有代表性的地方作为取样位置，比如清洁死角，管径由小变大的地方，搅拌桨与液面平齐的位置等。
2.3.6. 取样方法
根据待取样设备的类型，选择合适的取样方法，主要的取样方法有棉签擦拭取样和淋洗法取样。棉签擦拭取样适合固体制剂设备，淋洗取样适合管路多，封闭性强的液体制剂。需要注意，目检也是一种非常有效而且免费的取样方法，这点要引起足够的重视。
2.3.7. 回收率测试
以棉签擦拭法为例，回收率通常包括棉签回收率和取样回收率。棉签回收率是考察棉签的适用性。取样回收率是考察取样方法适用性和取样人员的取样能力，一般取样回收率至少2名人员一同接受测试。
2.3.8. 检验方法学
检验方法首选定量法，如HPLC、UV-可见分光光度计法。检验方法学一般要做检测限、定量限、线性/范围等。
2.3.9.样品检测及数据分析
检验方法确定后，就可以开始样品检测了。检测后的数据要及时分析，与确定的标准进行比较，看是否达到了满意的清洁效果。
2.3.10.验证报告
所有3批检验数据都出来后，就可以根据结果起草清洁验证报告了。报告要对检验结果进行概括性总结，确定清洁方法的有效性。
3. 清洁验证状态的维护
清洁验证完成后，按照GMP要求要进行定期的再验证，以确定清洁方法依然有效。我们应该明确，清洁状态的维护不能光靠再验证，日常清洁的检查，清洁操作的定期培训，清洁人员良好的责任心，都是清洁的保证。
4. 新产品引入产线
新产品的引入，可能会导致清洁限度地降低，也可能会直接引起清洁验证，所以新品引入现有产线，一定要做好充分的评估。
