6月3日（当地时间），美国FDA针对中国河北省石家庄市yiling Pharmaceutical Ltd（地址：中国河北省石家庄市珠江街36)发出Warning Letter（警告信），指出其违反cGMP。
警告信公司地址（中国河北省石家庄市珠江街36）与以岭万洲国际制药有限公司公开的地址（石家庄市高新区珠江大道36号）较为接近，且警告信披露FEI与以岭万洲官网披露信息完全一致，均为3011640199）
此警告信源于FDA在2024年10月7-11日间对以岭万洲国际制药位于石家庄市珠江街36号生产场所现场检查发现，及审核企业2024年10月31日递交483表回复信息后发出的。
FDA在警告信指出以岭万洲以下两个方面违反cGMP：
1、在药品生产、包装或储存过程中未使用恰当设计、足够大小、适宜布局的设备，以满足预定用途，设备清洁和维护失败
非专用生产设备设计和维护不当，无法防止药品可能产生的交叉污染。例如，设备（b）(4）（下称：设备）设计和维护不能确保（b）(4）始终紧闭，以防止原料药粉回流到（b）(4）管道（下称：管道）中。管道中发现药物残留。
用于生产包括（b）(4）在内的多种治疗性药品设备拭子发现大量药物残留。此外，管道接头密封件退化，企业用胶带覆盖。
企业回复中声明将更换设备以防止回流到管道中，并更换管道，以便于清洁和消毒。进一步声明表示正在从这些（b）(4）中识别所有效期内且销往美国药品批次，并已启动留样检测，以应对可能的交叉污染。
FDA认为回复不充分，理由为评估仅检测每个成品药留样，仅检测是否存在在同一非专用设备上加工的前一种原料药，而非检测同一设备上加工的所有原料药。也没有充分说明打算如何维护此设备以确保密封件的完整性。
用于药品生产的设备应设计保护药品免受污染。经过被污表面的气流会污染正在加工的药物。本设备和其他设备稳健设计、清洁和维护对于防止交叉污染至关重要。
污染通常分布不均匀。通过每批小部分样品（例如，先前活性成分留样）回顾性测试获得的数据用于回顾性评估批次其他部分污染程度方面时能力有限。通过检测小样本量获得的最低或最高结果不太可能揭露已发现的污染危害批次中最小和最大污染水平的真实范围。因此，生产批次中污染水平可变范围仍有很大的残留不确定性。
由于回顾性检测获得全部批次理解方面的局限性，仅检测留样不足以确定污染范围并减轻相关风险。企业风险评估需要进一步评估和科学依据，以反映交叉污染事件本质，并确定可能对部分上市批次构成的交叉污染风险程度。
FDA要求进一步回复：
对监督设施和设备开展例行、警戒性管理的纠正和预防措施 （CAPA） 计划。该计划应确保及时发现设备/设施性能问题、有效执行维修、遵守适当的预防性维护计划、及时对设备/设施基础设施进行技术升级，改进系统以进行持续管理审查。
涉及包括但不限于等高活性药物的所有可能交叉污染全面回顾性风险评估。
全面分析所有受影响药品药物不良事件风险评估，报告可能与交叉污染引起任何不良反应。
将高活性成分从与其他药物共享设备剥离的详细CAPA计划。
2. 质量控制部门未履行确保生产药品符合cGMP，并符合既定的鉴别、强度、质量和纯度规范的职责。
质量部门（QU）未充分执质量功能并确保质量监督。例如：
未制定适当的清洁程序。批准的程序未包括清洁管道充分描述，包括拆卸和目视检查清洁度的说明。因此，就不能识别出销往市场可能交叉污染药品的可见残留物。
企业回复中指出并承认未设计适当清洁设备会导致管道内残留原料药。企业表示正在更新清洁程序要求拆卸和清洁后检查。
FDA认为回复不充分，未提供确保充分拆卸和清洁的经批准的书面程序。未能提供证据证明已实施CAPA措施，确保QU监督共享设备上高活性物质（如（b）(4）交叉污染风险。
企业还在同一共享设备上生产高活性药物（b）(4）。（b）(4）为一种危险性药物，如在其治疗范围之外用药，可导致（b）(4）。
FDA要求进一步回复：
确保QU有效运行权限和资源的全面、独立的评估和补救计划。评估应包括但不限于：
o 确定使用程序是否稳健和适当。
o QU对全部操作进行监督的规定，评估适当做法依从性。
o 在QU放行前，完整且全部的审查每个批次及其相关信息。
o QU履行其确保所有产品强度、鉴别、质量和纯度的全部职责的对调查的监督、批准、分发。
清洁效果全面、独立的回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围。包括残留物鉴别、其他可能清洁不当设备，以及交叉污染商品是否已放行销售。评估清洁程序和实践的任何不足，并涵盖用于制造多种产品的每件制造设备的每个部分。
基于清洁程序回复性评估的CAPA计划，包括对清洁流程和操作的适当补救措施，以及完成时间表。提供设备清洁生命周期管理中漏洞的详细摘要。描述清洁计划的改进，包括提高清洁效果;改进对所有产品和设备正确清洁执行的持续验证;以及所有其他需要的补救措施。
全面评估整个系统，以调查偏差、差异、投诉、不合格结果和故障。提供修复系统详细计划。行动计划应包括但不限于调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA有效性、QU监督和书面程序的显著改进。说明如何确保调查的所有阶段都得到适当进行。
对在市售产品中检测到未知杂质或未知峰的所有调查进行全面评估，并确定这些杂质或峰是否与潜在的交叉污染事件有关。
结论
警告信中罗列行为并非全面清单。企业有责任调查和确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或其他违规行为。
FDA可能会拒绝批准将公司列为药品制造商的新申请或补充申请清单，直到任何违规行为得到完全解决并且确认遵守cGMP。可能会重新检查，以验证是否已完成对任何违规行为的纠正措施。未能解决违规行为也可能导致FDA拒绝根据FD&C法案第801（a）（3）条（21 U.S.C. 381（a）（3）的规定进入美国。
收到这封信后15个工作日内以书面形式回复，如果无法在15个工作日内完成纠正措施，说明延迟原因和完成时间表。
以岭万洲国际制药有限公司是以岭药业的全资子公司，负责化学制药板块，共有三个生产基地, 涵盖原料药、制剂生产。建立了抗肿瘤药物、缓控释制剂、注射剂研发和转移平台, 完成了三十多个技术转移项目、十余个临床试验用小批量新药生产项目、十三个自主知识产权的ANDA项目。当前制剂生产场地综合生产能力达到64亿片/粒, 近期将增至264亿片/粒; 4.24亿支注射剂车间正在建设中。
