4.4.5 运行确认
运行确认 (OQ) 是通过现有文件记录的形式证明所安装或更改的制药用水与纯蒸汽系统在其整个预期运行范围之内可按预期形式运行。 运行确认需要的文件包括(但不限于):由质量部门批准的运行确认方案； 供应商提供的功能设计说明、 系统操作维护手册； 系统操作维护标准规程； 系统安装确认记录及偏差报告； 业主提供的标准操作规程(至少是草稿版本)。 表4-27列出了制药用水与纯蒸汽系统的运行确认报告中应该包含的内容。
4.4.5.1 启动前检查
在试运行开始之前， 执行一次系统的检查(通常是先做一个表格形式的检查清单， 然后检查现场与检查清单核对)。 如果发生下列的情况， 通知相关负责人员： 不够清洁度， 管道系统的明显下垂或松脱， 没有连接完的管道， 不正确的排水沟空气隔断， 电路断线， 气路断管， 未接线的仪表或破损的仪表， 未连接或破损的阀门，未连接或破损的泵， 漏点， 洁净管道中的螺纹连接， 工艺管道或系统部件的缺少标识等。
4.4.5.2 试运行和确认活动
当建造完成后， 需要做以下的试运行工作：
● 检查与P&ID、 布局图、 轴测图的符合性；
● 设备和部件已经正确安装， 尤其注意容器内部的设备， 例如喷淋球、 呼吸器滤芯等；
● 使用软化水或去离子水冲洗管道去除施工时产生和遗留的废物， 必要时使用机械式清洗方法， 使用机械式清洗方法时尽可能注意防止对内表面的划伤；
● 管道试压(通常基于安全的考虑， 多采用水压， 但也有采用气压的可能); ● 对不锈钢设备和管道系统进行清洗和钝化；
● 检查文件记录和经过批准的材料连接程序(焊工资格证、 焊接规程、 轴测图、无损检测记录等),包括实际检查与产品水接触材料的连接情况；
● 检查接收和安装的管道材质。 检查焊接材料的炉号(有可能采用的PVDF、 PP材料， 有符合性声明)。 检查设备、 仪表、 阀门直接与制药用水接触表面部分材料的证明、 声明、 标识， 应当符合对其技术要求；
● 检查排尽能力。 制药用水管道系统通常需要设置适当的最低点排放处， 并有适当的坡度、 坡向、 最低点， 以利于排尽。 也可能由于某种原因， 有局部做不到有坡度， 那么这样的情况应在图纸上有明确的标识；
● 仪器仪表PLC 的回路已经检查；
● 仪表已经按GEP 和制造商的要求进行了检查和校准；
● 测试每个取样点的可用性， 可能需要用到适当的取样装置(例如， 会不会出现要取规定量水， 而取样瓶却放不下的问题)。 要检查操作环境适当， 例如适当的通风环境(通风环境差， 可能导致取的水样不能代表系统内的水质),取样点易于靠近等；
● 检查区分非关键和关键性仪表部件的总清单已创建；
● 执行启动， 检查公用工程(间接影响系统或无影响系统),供电、 泵运转以及泵的调整和润滑检查；
● 依据系统设计检查有足够的流体流量， 喷淋球的运行检查， 制备系统的原水流量、 质量、 压力和温度；
● 水处理设备的运行， 例如启动、 关机、 报警、 开关、 连锁工作正常(进行这些活动时， 应注意通常的方式是先从前到后单体设备依次启动检查合格， 再联合启动，尤其注意对于制药用水系统来说一些前级设备如果不正常， 其产物进入下级可能导致无法预计的结果)。 这部分内容也可以在FAT 中进行；
● 制药用水系统中的加热/冷却换热器运转正常；
● 检查和保证系统的安全措施工作正常， 例如安全阀、 急停开关、 压力容器、 电气、 机械安全等。 适用许可证制度的情况， 应检查许可证。
制药用水或蒸汽系统中的一些典型问题， 将在后续部分详细解说。
竣 工 图
为施工的需要， 设计阶段会绘制反应基本物料流程的工艺流程图 (PFD), 管道仪表流程图， 和其他一些标明关键特征或取样点的图纸。 由于工程性质决定了在设计和竣工之间会有这样或那样的修改， 为了反应竣工后的真实情况， 需要有竣工版的图纸。 经过审核批准的竣工版图纸对系统的质量保证和以后的维护都是至关重要的。 因此， 需要现场检查实际情况与图纸的一致性。 检查的关键点包括， 每个元件的位置、 标识、 安装方法正确与否、 流向正确与否、 取样点的位置、 在线质量监控 设施、 流程中的其他仪器仪表等。
常有两种典型的图纸， 一种是P&ID 图， 一种是取样点/用水点图。 P&ID 图，显示设备的安装顺序、 重要的管道仪表技术特性、 材料、 管径、 阀门类型、 接口方位、 唯一性标识等内容。 取样点/用水点图则反应系统中所有的取样和用水位置、 标识， 这样可以有利于验证系统、 有利于质量控制人员或微生物专家知道哪里有取样点。 一般而言， 对于制药用水或蒸汽系统， 竣工版轴测图是必要的。 此图对维护时排尽系统或以后的改造都是有价值的工具。 验收标准是： 竣工版的图纸是有效的，相关人员承包商和工程人员签字完整， 图纸和安装一致并且符合设计工艺。
设备或管道组件安装
制水和制蒸汽的设备及分配设备要依据设计安装。 要根据设计检查安装是否符合设计要求。 在设计和安装之间的任何偏差应该有文件评估其影响或是否需要改进。验收标准是所有关键设备和管道组件的安装， 符合安装图和技术说明。
焊接和其他材料连接程序和文件
需要焊接(或是其他材料连接)的技术文件。 确认有焊接(或是其他材料连接)的方法、 程序和文件。 通常纯化水和注射用水系统普遍采用300系列不锈钢， 也可能有塑料或其他材料用于这些系统。 焊接(或是其他材料连接)的程序包括但不限于以下要求：
● 在安装之前程序应该已经确定并得到批准， 安装过程中有例行的检查以确定这些程序要求得到了满足；
● 有已定义的焊接(或是其他材料连接)检查程序， 并且应用到了制药用水管道系统。 对于注射用水分配系统中使用316L 材质， 焊接连接质量主要依据内外表面成型质量进行评价， 这些检查通常由管道安装者进行。 检查报告或记录一般由安装者填写在焊接记录上。 检查内部成形通常采用内窥镜检查的方法， 由业主或受业主委托的第三方机构进行(有时由于某些原因， 此检查工作也可能由安装者进行),通常内窥镜的检查比例是手工焊100%,自动焊不少于10%(抽检)。 对于自动焊， 如果因为检查出不合格数量增多， 则相应的百分比也应上调。 自动焊接的抽检是基于焊接记录完整、 焊接工艺评定批准和提供完整的焊样的基础上的。 在国内目前没有洁
净管道焊接合格的标准， 可以参照采用ASME BPE 标准中 MJ-6.3Piping部分；
● 在安装过程中焊接或是其他连接应该有标签标识和适当的检查。 检查报告要附在供应商文件中；
● 焊接位置应该在焊接图上有文件记录。 焊接记录上要有焊接两侧的材料的炉号， 炉号可以追溯到材质化验证明书；
● 焊工应是有一定资质的， 焊工资格确认的记录应反映以前该焊工所执行的工作(比如有关部门确认的资格证及相似作业的资历证明),并应经审核批准。 这些资格记录应当包含在移交文件包中。
材 质 证 明
对于制药用水和纯蒸汽系统来说， 建造材料非常重要。 为了保证水或蒸汽的质量， 材料应该使用对水不反应、 无添加、 无吸附的材料。 在制药用水和纯蒸汽系统中， 通常采用的是不锈钢和不溶出的塑料/橡胶。 元件和管道材料的证明书应能追溯到系统的图纸。 检查/放行的材料应当由安装者保存在受控区域备用。 安装者应当核对材质证明并在系统组装后在图纸上记录材料炉号。 这样可以证明安装中使用了特定的材料。 通常， 在制药用水和纯蒸汽系统中， 炉号图或焊接记录随着材料焊接同时产生。 炉号对应化学组成。 炉号图应包括但不限于接触产品水部分表面、 管路、阀体、 配件等。 验收标准是材料证明文件和其他文件是有效的并有责任供应商和工程人员的签字。
管 道 坡 度
通常， 管道有适当的坡度， 有助于系统关闭时低点排放或去除钝化溶液。 如果需要排放， 也可以使用空气协助系统排放， 即用空气吹扫。 在 DDS 中， 工程师要决定是否检查核实管道坡度。 如果确定坡度对水和蒸汽的质量是关键的， 可以采用经过校准的水平仪来确认并产生记录。 对于认为确认是很重要的系统， 验收标准是竣工版轴测图中标明的坡度是有效的， 并且使用了经批准的坡度测量程序。 由承建商和工程部提供坡度信息。 如果管道坡度适用GEP 就足够， 那么可以执行一个适当的试运行来核实管道坡度的程度。 在管道坡度已经证明对水的质量没有特别意义的情况下， 业主也可以接受使用水平仪和铅锤线安装管道。
静 压 力 试 验
对于水和蒸汽系统， 核实系统没有漏点是重要的， 漏点可能导致水或蒸汽的污染。 压力试验是重要的试漏方法。 压力试验应有文件记录。 通常静压力试验在项目的不同时间， 在各个子系统进行。 测试可以参照对应部分的系统P&ID 进行。 验收标准是静水压试验成功通过， 有文件记录并且有承建商和工程人员签字批准。
清 洗 和 钝 化
制药用水和纯蒸汽系统通常由不锈钢材料建造， 保持不锈钢材料不被纯度很高的水腐蚀非常重要， 尤其在焊接部位， 受焊接热影响区合金损失、 表面粗糙度被破坏、 拉应力的存在等多方面影响出现腐蚀的可能性更大， 因此需要进行钝化。 钝化是在进行化学清洗后， 使用酸性溶液去除一部分铁离子， 增加铬/钼含量占比， 并行 成铬钼的氧化层(也就是钝化膜)来达到目的。 应该遵守一定的清洗和钝化程序并形成文件记录。 文件一般包括： 清洗和钝化程序， 程序中应写明清洗剂、 清洗温度和时间、 钝化液、 钝化温度和时间。 记录中一般除体现程序要求内容外， 还应注明被钝化的管道区间、 设备、 部件等。 文件应有签字。
有时， 考虑到可能发生的变更， 也可能推迟做钝化的时间， 这样在以后启动和调试中若发生变更时， 不必重新做第二次钝化。 但最迟不能晚于水质取样测试开始(最好不晚于系统第一次进水， 因为不进行钝化的管道在进水后可能发生腐蚀； 但对于采用液压法试漏的情况下， 并不适合， 因为试漏后可能需要补焊)。 项目组可以根据需要计划钝化的时间。 验收标准是系统的清洗和钝化过程按照已批准的酸洗钝化技术执行的文件记录并被批准。 有各种有效的方法去测定金属表面的钝化膜是否形成， 然而， 这些方法是破坏性试验， 可以用来测试技术的有效性而不是检查每次的钝化效果。
>空气过滤器
注射用水储罐和纯化水储罐上一般都装有空气过滤器， 防止微粒和微生物进入储存和分配系统， 一般用0.22 μ m 除菌级过滤器。 空气过滤器需要注意几点：
● 滤芯的材料应是疏水性材料， 例如 PTFE、 PVDF;
● 需要防止蒸汽冷凝水凝结堵塞呼吸器(尤其对于内外温差大的系统),此项通常用电加热滤壳或蒸汽伴热滤壳解决， 此时把滤壳的温度设定在罐内正常工作温度之上(但不能超过滤芯的最高使用温度),以防止冷凝；
● 设计对空气通量的考虑是否足够， 如果适用， 也要考虑消毒时蒸汽的通量；
● 安装时是否正确安装。
应该在使用之前和指定周期做完整性测试， 应该有相关的例行测试和外观检查的测试， 包括拆除之后的完整性测试。 完整性测试用来确认从安装在设备上直到从设备上撤换的过程中， 没有堵塞或泄漏， 也为预防性维护计划和程序提供依据。 对于一些非无菌产品的药厂来说， 可能没有完整性测试的设备和仪器， 这种情况下，用滤芯制造商的完整性测试证明书和相关使用寿命技术文件证明其合格性， 应该也是可以接受的。 对于纯化水系统的要求可能不及对注射用水系统的要求严格， 尤其对于非无菌产品的药厂来说。 验收标准是安装初期就已经考虑了避免冷凝水的方法和形成冷凝水后能够得到排放， 完整性测试已经执行， 并且测试结论是通过。 这是需在安装确认中体现的内容。
>公用工程
间接影响系统或无影响系统的公用工程应该得到识别， 这些基础设施应该已经 经过试运行， 并且按照施工文件与制药用水和纯蒸汽系统进行了正确连接。 其他直接影响系统(例如用于吹扫制药用水系统的压缩空气、 用于保护储罐内注射用水的氮气)可能也在制药用水和纯蒸汽系统中用到。 验收标准是这些公用工程已经正确地与制药用水和纯蒸汽系统连接， 并且这些公用工程也能按照设计的要求正常运行。
自动 控制 系统
自动控制系统的每个部件应该按照设计的要求， 以及部件本身的安装说明进行了安装。
失效
针对可能发生和潜在的影响水或蒸汽的质量风险进行此测试。 此测试对失去公用工程支持后的制水设备和分配系统， 系统的响应进行研究测试。 系统对失去公用工程支持后的响应应当有文件记录， 确保在设计中对设备和系统提供足够的保护。这些公用工程可能包括压缩空气、 冷热工艺用水、 氮气、 换热器用的冷热介质等。尤其应该考虑断电后， 设备或系统的响应， 关键的数据应能保持， 设备和系统应安全。
在短暂的停机时间内(例如由于已有公用工程的缺失和重新供应),设备和系统的动作应能防止系统受污染。 除非是明确的例如因公休、 维修而停机， 其他的例如因停电造成的停机， 所有的自动仪表、 阀门应处于安全的位置(例如阀门应处于开或关状态， 应该考虑哪种有利于防止系统受污染);而当恢复供电时， 系统应该自动恢复到原有的工作状态。
对于间接影响系统的失效， 系统可能会导致一个或多个基本工艺参数长时间低或高， 这时可能会导致水质问题。 问题是要知道关键工艺参数低或高多长时间而不会影响水质。 例如在注射用水系统中， 温度通常被认为是关键工艺参数， 当温度短时间内(几分钟到几小时)下降到低温状态， 水的微生物参数不会受到显著性影响。但是若温度长时间(几小时到几天)处于低温状态， 水的微生物参数将会受到非常显著的影响。 预知多长时间会出问题是非常重要的， 也是可以通过测试了解到的。例如在性能确认的早期阶段进行取样测试， 判断当某一时间段某个公用工程不能供应会对水质产生什么样的影响。 各个系统的这个结论可能是不相同的。 验收标准是考虑了水和蒸汽的质量可能存在的风险， 确定了当系统在失去公用工程支持后恢复到正常运行状态后的取样要求。 结合PQ 初期公用工程失效测试确定了最终系统的SOP。 确定了一旦公用工程(例如电力、 仪表压缩空气等)失效后系统的消毒要求。
>自动控制系统的运转
自动控制系统的性能测试是运行确认OQ 内容中很重要的一部分， 在多数情况 下， 测试是针对自动控制系统的类型(例如 PLC 控制或计算机控制)而定的， 这部
分中典型的测试包括：
● 当报警状态发生时， 应有报警信号产生； ● 报警器和开关已经正确连接并且是起作用的；
● 自控系统和设置点是受适当密码权限或程序方法保护的。
验收标准是所有现场装置、 控制面板功能正常， 控制系统的关键过程运行参数报警和连锁功能正常， 有适当的密码安全级别或程序方法。
更多信息请见前文提到的GAMP5。
仪表校准
按组件的关键/非关键划分， 仪表也可以分为两类， 对于用于一般工艺参数的仪表， 可以定义为非关键仪表， 只需要按试运行做仪表的现场校准或使用供应商的校准证明。 对于用于会影响产品水水质关键质量属性的仪表， 可以定义为关键仪表，这类仪表需要经过校准并且需要有校准记录， 校准记录还应在系统测试和投入使用前就得到批准， 并保持在校准有效期内使用。 需要确认： 关键仪表有追溯到国家计量标准的记录并且在仪表的使用测量范围内得到校准； 要有已经校准的文件证明；仪表有校准日期和校准有效日期的标签； 关键仪表应在现场校准， 需要强调的是现场测量回路的校准。 回路校准是指仪表测量值、 指示值与自控电信号整个回路上的准确对应关系的校准。
非关键仪表至少在投入使用前进行一次校准确认， 作为使用状况的证明， 而不必像关键仪表那样频繁的校准和证明与计量标准一致。 例如， 储存系统中液位， 它一般不被认为是测量关键质量属性的关键仪表(它的探头因为与制药用水接触应被视为关键元件， 要注意其结构和材质),它的误差甚至偏差并不会导致水质量下降，因此完全可以放宽对它的校准要求， 比如放宽校准的时间间隔或校准的精度要求。验收标准是关键仪表组件有相关的校准文件证明。
标 准 操 作 程 序 适 用 性
必须有关于制药用水和纯蒸汽系统的SOP (包括使用、 维护、 清洗消毒等)。 在OQ 阶段不必是经批准的最终版SOP, 但 是SOP 的草案应该是有的， 因为OQ 的 目的之一是确认SOP 草案的可接受或需改进的内容。 通常， SOP 的最终完成和批准在PQ 的第一阶段。 验收标准是在OQ 和水系统的正常操作中， 适当的SOP 草案已经到位并且已经实施了培训。 SOP 在 PQ 期间最后定稿。
> 运 行 顺 序
运行顺序测试是为了确认自控系统、 软件程序、 SOP 和设备及仪表的操作是能 按照预先设计的顺序运行的。 正常功能和循环测试是为了确定和用文件证明不同系统组件组合在一起能完全成功地作为一个系统运行。 系统的各种运行模式的功能和运行顺序， 根据具体安装设计不同大为不同， 需要参考功能设计技术说明或供应商的设计说明来确定系统的功能和运行顺序。
可能有几个不同的自控系统包含运行顺序需要测试， 例如水系统中可能有纯化水制备系统的PLC、 多效蒸馏水机的PLC、 储存和分配控制系统(甚至纯化水和注射用水的储存和分配控制系统都是不同的系统)。 这些系统何时测试和需要哪些文件证明， 应当在项目试运行和确认计划中概要说明。 例如， 在 OQ 阶段， 运行顺序可以全部测试。 如果运行顺序的测试在SAT 中已经测试成功通过并且有必要的文件记录，那么可能只需要查证这些测试按照项日试运行和确认计划是完整的就可以了。
水 的 制 备
应该测试制水系统在峰值需求状况下仍能提供满足技术要求的水， 并且测试在设计要求的流量范围内都能连续提供符合可接受标准的水。 通常此测试在PQ 之前，此测试提供了在最大最小极端条件下运行不会对产品水水质造成不利影响的先期保障。 长期的水质测试在PQ 阶段进行。
水 的 分 配
URS 中应提出对分配系统输送能力的要求。 需要测试， 在各个用水点不同用水量的条件下， 分配系统能保持生产一定量产品水的能力。 系统的设计计算要在DQ 阶段检查和确认。 试运行阶段要对这个计算进行测试和确认。 此测试的目的是保证在假定的最差的运行状况下， 也不会出现回水流速低于最低可接受流速， 或出现系统局部压力下降到不可接受的压力， 因为诸如此类的问题都有导致水质污染的潜在风险。 验收标准是水分配系统在峰值用量时， 所有使用点保持预定义的最小压力， 测试中需要确认循环管路处于湍流状态(通常采用确认回水流量的方法)。
温 度 保 持
注射用水系统通常设计成热系统， 保持管道和储罐处于持续消毒状态。 其他系统例如纯化水系统可能是定期用升温消毒的方式， 而平时水系统温度不受控制或处于较低的温度运行。 如果需要采用热消毒， 或有运行温度的要求， 要在适当的位置安装温度检测装置。 验收标准是分配系统所有的温度检测点都能保持期望的温度。在 PQ 期间需要通过检查水质确认消毒的温度、 周期和持续时间是适当的。
臭氧浓度的产生和保持
许多分配系统采用持续或间歇加入臭氧的方法控制微生物。 验收标准是在分配和消毒时， 臭氧制备、 分配和去除系统能保持要求的浓度。 在PQ 期间通过检查水质 需要确认臭氧消毒的周期、 处理时间和臭氧的浓度是适当的。>取样
在系统启动后的早期取样监控， 通常只是为了建立和加深对制水和分配工艺的理解， 针对制水工艺引起水物理化学指标变化的每个工艺步骤之后取样， 以证明水质的变化符合每个工艺步骤应该取得的结果。 不同的水系统或不同的地区、 不同的水源， 各环节的取样结果是千差万别的， 这些有差异的结果将会影响对系统的评价，用于以后的运行和维护中。 通常试运行期间的取样相对简单， 只是用于判断系统能按设计运作。 对于不锈钢的系统需要清洗和钝化， 取样应该在清洗和钝化的工作完成之后进行， 否则取样是没有意义的。
在预处理、 终处理、 储存和分配环节的取样是以单元设备运行为基础的， 对水质的预期要求是不断变化的， 例如预处理部分， 希望获得符合国家饮用水标准的水，而其中的过滤、 软化想要获得的水质标准都是不同的， 需要分别取样和分析确认符合工艺的需要。 一般需要在这些单体设备的入口和出口分别取样以确定其性能。
【干货】GMP现场检查指导原则（试行）完整版GMP条款解析现场检查要点实例分析
