流化床制粒与湿法制粒工艺制备的对比研究

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在固体制剂制备过程中制粒技术是最关键的一项技术，物料通过颗粒操作形成颗粒状物料，从而具有良好的混合度、流动性、填充性，可以达到改善药品外观、减少结块、便于贮存运输、控制溶解度、改善热传递和保证药品的准确剂量等效果。现中药片剂的制粒方法主要有湿法制粒、干法制粒和喷雾制粒，本文试验中应用流化床制粒与湿法制粒工艺制备中药片剂，对其中药片剂进行质量对比研究。

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复肝宁片由金银花、板蓝根、柴胡、牡丹皮、山楂、麦芽(炒)、六神曲(炒)等药材组成，具有舒肝健脾、清热利湿的功效。复肝宁片制成的中药片剂在湿法制粒与流化床制粒的对比研究未见有报道，基于质量源于设计的观念，从制剂生产工艺的源头制粒工序控制，通过流化床制粒和湿法制粒两种制粒工艺的对比研究，筛选复肝宁片的最优制粒工艺，为实际大生产提供参考。

影响片剂压缩成型的因素有处方中辅料、制粒工艺和颗粒的粉体学性质，而颗粒的粉体学性质又受处方中的辅料及制粒工艺的影响，是研究其与片剂成型质量好坏的直接因素。根据相关文献报道[1-2]，影响片剂成型的粉体学物理性质有含水量、粒径及粒度分布、粒子形态、比表面积及空隙率、晶型、黏性、流动性等。

粒径及粒度分布是决定粉体其他性质的最基本性质，对压片物料的可压性、片重差异和有效成分的溶出都有显著影响[3][4][5-6][7] 。

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1

设备、仪器与材料

SPW-310 电子台秤(成都普瑞逊电子有限公司)；XK3150电子台秤(上海英展机电企业有限公司)；LHSG-400 湿法混合制粒机(北京翰林航宇科技发展股份公司)；YK-160 摇摆式制粒机(江苏江阴大创机械制造有限公司)；NTF300 提升翻转整粒机(北京翰林航宇科技发展股份公司)；FBD300 沸腾干燥机(北京翰林航宇科技发展股份公司)；WG600S-CE 蠕动泵(保定雷弗流体科技有限公司)；EYH-3000A 二维运动混合机(常州市震华干燥设备有限公司)；ZSL-III-3.0 真空上料机(常州市震华干燥设备有限公司)；ZP-35B 旋转式压片机(上海天和制药机械有限公司)；YD-1 硬度仪(天津市新天光分析仪器技术有限公司)；BJ-Ⅱ崩解仪(天津市新天光分析仪器技术有限公司)；CJY-300B 片剂脆碎度测定仪(上海黄海药检仪器厂)。

复肝宁片半浸膏粉(自提)；蔗糖(南宁糖业股份有限公司明阳糖厂)；玉米淀粉(沈阳怡安药用辅料有限公司)；硬脂酸镁(贵州省桐梓县彩王辅料有限公司)；纯化水(自制)

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2

方法与结果

2.1

中药片剂生产工艺流程

图1 制剂生产工艺流程图

2.2

前期准备

在预试验的基础上，采用湿法混合制粒和流化床制粒工艺进行放大试验，每种工艺各连续试验 3 批，湿法混合制粒试验批号为 01 批、02 批、03 批，流化床制粒试验批号为 04 批、05 批、06 批。

2.3

湿法制粒生产工艺

将复肝宁片半浸膏粉、玉米淀粉开真空抽至湿法混合制粒机中，开启搅拌混合使锅里物料混匀，然后将搅拌转速设定150 转/分，制粒刀速度设定 2800 转/分，加入 70 %糖浆，开机，当搅拌电流值达 40~42 A；制粒刀电流值达 68~70 A 时，将软材放出至摇摆式颗粒机，制湿颗粒；开真空将湿颗粒抽进沸腾干燥机内，抽完湿颗粒后，开启加热时开始计算时间，干燥时间为 15~20 分钟，控制进风温度 75±5 ℃进行干燥，干燥至水分少于 8.0 %出料，整干颗粒；加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣。

2.4

流化床制粒生产工艺

将复肝宁片半浸膏粉、玉米淀粉开真空抽至沸腾干燥机并进行预混，然后按以下工艺参数喷入 70 %糖浆进行制粒：控制进风温度 75 ℃，蠕动泵转速 120 RPM，风机频率 40 HZ，雾化压力 0.4~0.5 MPa；控制水分少于 8.0 %出料，整干颗粒；加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣。

2.5

颗粒粉体学性质的测定

2.5.1 外观检查

分别取总混后的湿法制粒工和流化床制粒生产的颗粒进行外观检查，结果两种工艺的颗粒色泽一致，粒度均匀，无结条、团块，湿法制粒工艺的颗粒整体偏粗，而流化床制粒工艺的颗粒整体偏细，较疏松，大小相对更均匀。

2.5.2 水分检测

称取颗粒约 5.0 g，置快速水分测定仪中检测，试验结果见表1。

表1 水分检测结果

结果表明，两种工艺批间的重现性较好，两种工艺的颗粒水分都少于 8%，两种工艺对比有显著差异，湿法制粒工艺比流化床制粒工艺生产的颗粒水分偏高，原因跟流化床制粒工艺加热干燥所用的时间比湿法制粒工艺所用的时间更长有关，从而导致流化床制粒工艺颗粒中水分的总蒸发量比湿法制粒工艺的大。

2.5.3 粒度分布

分别用 24 目(850 μm±29 μm)、50 目(355 μm+13 μm)、80目(180 μm±7.6 μm)的标准药筛对总混后的颗粒进行筛分，以手动筛分法[8]测定粒度分布，称取颗粒 100.0 g 轻轻地置于筛上，筛上加盖，按水平方向旋转振摇 3 分钟，并不时在垂直方向轻叩筛，取筛下的颗粒及粉末，称定重量，计算其所占比例。每批产品筛分三次取平均值，以百分比来表示不同大小颗粒的分布情况，试验结果见图2。

图2 颗粒粒度分布

结果表明，两种工艺各自批间试验结果重现性较好，湿法制粒工艺生产的颗粒粒径分布在＞24 目的比流化床制粒的多，而＜24 目的比流化床一步制粒的少，在 24~80 目之间流化床制粒工艺比湿法制粒占比更多，流化床工艺生产的颗粒粒度分布往中间更集中，说明流化床工艺生产的颗粒粒度分布更均匀。

2.5.4 流动性检测

休止角是测量颗粒流动性的一个重要指标，采用固定漏斗法[9][8]。试验结果见表2。

表2 流动性检测结果

压缩系数是评价颗粒流动性的一个间接指标，计算公式如下：压缩系数(%)=(V0f00f[8]。试验结果见表2。

结果表明，两种工艺各自批间重现性较好，从数据上看，流化床制粒的休止角、压缩系数比湿法制粒的稍大，但两种工艺生产的颗粒休止角都在 31°~35°之间，压缩系数都在 11 %~15 %之间，说明两种工艺生产的颗粒属于良好，都能满足生产过程中的流动性需求。

2.6

素片中间质量检测

取检验合格的湿法制粒颗粒和流化床一步制粒颗粒分别进行压片，重量差异限度±6 %，取样对素片进行外观、重量差异、崩解时限、硬度进行检测。

2.6.1 外观

取供试品 10 片，置于充足光线下，距片 30 cm 处进行观察。外观要求片面细腻，边缘整齐，无明显花斑纤维，无裂片、缺损，无毛边、异物。结果见表3。

表3 外观检测结果

结果表明，湿法制粒工艺与流化床制粒工艺生产的颗粒压制素片后，素片的外观均符合规定，但从片面细腻度观感上看，流化床制粒工艺所制备素片片面更细腻，这可能与流化床制粒工艺生产的颗粒粒度分布更均匀有关。

2.6.2 重量差异

取供试品 20 片，精密称定其总重量，计算得出平均片重；再分别称定每片的重量，每片重量与标示片重相比较。计算公式为差异下限=(最小重量-标示重量)/标示重量×100 %，差异上限=(最大重量-标示重量)/标示重量×100 %。检测结果见表4。

表4 重量差异检测结果

试验结果表明，湿法制粒工艺与流化床制粒工艺生产的颗粒压制素片后，素片的重量差异都在±6 %的范围内，两种工艺各自批间试验结果重现性好，两种工艺对比差异不明显。

2.6.3 崩解时限

取供试品 6 片，置崩解仪(37±1 ℃)中加挡板测定，至供试品全部溶解或崩解并通过筛网的时间。崩解时限评价标准为≤30 分钟，检测结果见表5。

表5 崩解时限检测结果

结果表明，湿法制粒工艺与流化床制粒工艺生产的颗粒压制素片后，素片的崩解时限都在 30 分钟以内，两种工艺各自批间试验结果重现性好，两种工艺对比差异不明显。

2.6.4 硬度

取供试品 5 片，置硬度测定仪中测定，然后求其平均值。根据生产工艺需要，硬度评价标准为每片≥2.5 kg/mm2，检测结果见表6。

表6 硬度检测结果

结果表明，两种工艺批间试验结果重现性好，两种工艺压制的素片硬度都在大于 2.5 kg/mm2，但通过对比两种工艺的平均硬度数据，可以看出流化床制粒工艺压制的素片硬度比湿法制粒工艺的稍大，这可能与流化床制粒工艺生产的颗粒粒度分布较均匀有关。

2.7

包衣片质量检测

对两种工艺压制的素片分别进行包衣，包衣后取样进行相关的质量指标检测，试验结果见表7。

表7 0个月包衣片质量检测结果

试验结果表明，两种工艺包衣片批间试验结果重现性好，崩解时限都少于 30 分钟，水分控制都在 6.5 %内，性状、鉴别、含量测定都符合规定，以上说明两种工艺包衣片 0 个月的质量指标检测都符合规定，两种工艺对比差异不明显。

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3

结论

通过两种工艺生产的颗粒的粉体学性质对比研究，它们在外观方面湿法制粒工艺的颗粒整体偏粗，流化床制粒工艺的颗粒整体偏细，从粒度分布检测结果分析，这是由于湿法制粒工艺生产的颗粒粒径分布在＞24 目的比流化床制粒工艺的多。在水分检测方面有显著差异，流化床制粒工艺生产的颗粒水分比湿法制粒工艺的偏低，在休止角、压缩系数检测方面差异不明显，两种工艺生产的颗粒流动性为良，都可满足生产的需求，流化床制粒工艺生产的颗粒在 24~80 目之间占比更多，粒度分布更均匀。

通过两种工艺生产的颗粒的成型素片的中间质量控制，得出它们在外观、重量差异、崩解时限、硬度方面都达到质量标准要求，两种工艺对比差异不显著，但流化床制粒工艺所制备的素片片面更细腻，硬度也更高。通过两种工艺的包衣片进行相关质量指标的检测，得出它们在性状、崩解时限、水分、鉴别、含量方面都达到质量标准要求，两种工艺对比差异不显著。

综合以上结果，虽然两种工艺生产的颗粒压成素片后在质量指标上差异不显著，但流化床制粒工艺生产的颗粒均匀更好，使之压制的素片片面更细腻，硬度相比较高，可以减少工艺断片的风险，而且流化床制粒工艺使混合、制粒、干燥在同一设备中进行，减少了产品转移的损耗，以及由于药品暴露容易导致污染及交叉污染等的风险，因此流化床制粒工艺与湿法制粒工艺对比，流化床制粒工艺较优。