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清洁验证概述：

清洁验证：是通过文件证明清洁程序有效性的活动，它的目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其它产品的残留物、清洁剂以及微生物污染。

相关法规：

第七章确认与验证

第一百四十三条　清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

中国 GMP

（

附录确认与验证（食药总局2015年第54号）2015.5.26[5]）

确认与验证

https://www.bopuyun.com/pc/book/item/2231

第八章　清洁验证

清洁验证

https://www.bopuyun.com/pc/book/item/1479

第三十八条　为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。

第三十九条　在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。

第四十条　清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。

清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。

第四十一条验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。

第四十二条活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。

如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。

可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。

第四十三条应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。

第四十四条当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。

第四十五条　当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，最差条件产品的选择依据应当进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。

在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。

第四十六条清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。

第四十七条应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。

第四十八条对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。

第四十九条如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。

FDA

（

FDA cGMP 21 cFR 210-211（2020））

211.67 设备的清洁与维护

(a) 适当间隔一定时间，对设备与器具进行清洁、维护和适当的根据药品性质进行消毒和/或灭菌，以防止故障与污染改变药品的安全性、鉴别、规格、质量或纯度而超出官方或其他既定要求。 Fb-p.png

(b) 应建立并遵循关于药品生产、加工、包装或贮存所用设备（包括器具）的清洁和维护的操作规程。这些操作规程包括但不局限于，以下内容：

(1) 分配设备清洁和维护的职责；

(2) 维护和清洁计划，适当时还应包括消毒计划；

(3) 详细描述清洁和维护所使用的方法、设备和材料，以及必要的设备拆卸和重组方法，以确保适当清洁和维护；

(4) 移除或删除前一批次的标识；

(5) 保护洁净设备用前免于污染；

(6) 设备临用前的清洁检查。

(c) 按照211.80和211.182中的明文规定，保留维护、清洁、消毒和检查的记录。

EU

第五章生产 > 防止生产过程中的交叉污染

5.19 应当通过注意第3章描述的厂房设备的设计来防止交叉污染。需要工艺设计、相关技术或组织措施的实施，包括有效、可重复的清洁工艺的支持来控制交叉污染风险。

5.21 应当以质量风险管理的结果为基础，来决定控制交叉污染风险需要的技术措施、组织措施的范围。可以包括，但不限于以下内容：

组织措施

i. 阶段性专用整个生产设施或自给的生产区（在时间上分开的专用），随后进行经有效性验证的清洁工艺；

vii. 设计厂房设备的清洁工艺，确保清洁工艺本身不会有交叉污染风险；

viii. 设计清洁工艺的详细记录，确保清洁的完成与已批准的操作规程、生产区和设备的清洁状态标识相一致；

（

EU GMP Glossary）

（

EU GMP 培训）

ICH

（

ICH Q7A R&A_问与答（翻译稿））

WHO

（WHO GMP验证补充指南WHO_TRS_937 A4_Supplementary Guidelines on GMP）

4. Qualification and validation

4.11 It is of critical importance that particular attention is paid to the validation of analytical test methods, automated systems and cleaning procedures .

13. Equipment

13.12 Non-dedicated equipment should be cleaned according to validated cleaning procedures between production of different pharmaceutical products to prevent cross-contamination.

16.Good practices in production

16.12 Cross-contamination should be avoided by taking appropriate technical or organizational measures, for example:

(b) conducting campaign production (separation in time) followed by appropriate cleaning in accordance with a validated cleaning procedure ;