1832年由Wiggers从黑麦的麦角菌中提取出海藻糖。海藻糖对生物体具有神奇的保护作用，其在高温、高寒、高渗透压及干燥失水等恶劣条件下能在细胞表面形成一层独特的保护膜，有效的保护了细胞、蛋白质分子等不变性失活。许多对外界恶劣环境表现出非凡抗逆耐受力的物种，都与它们体内存在大量的海藻糖有直接的关系，沙漠植物卷叶柏在干旱时几近枯死，遇水后却又可以奇迹般复活，一些昆虫在高寒、高温和干燥失水等条件下不冻结、不干死，就是体内的海藻糖创造的生命奇迹。因此海藻糖被称为“生命之糖”。
《自然》杂志发表了对海藻糖的评价：“对许多生命体而言，海藻糖的有与无，意味着生存或者死亡”。
海藻糖通常由淀粉酶解而来，为葡萄糖二聚体，是一种稳定的非还原性双糖，在制剂中可做矫味剂、甜味剂、冷冻干燥辅料、稀释剂、增稠剂和保湿剂。海藻糖（供注射用）广泛应用于大量上市的冻干化学制剂、生物制剂以及脂质体等新型给药系统中。海藻糖二水合物，具有高玻璃化转变温度，低吸湿性及保水性等特点，且耐热、耐酸，稳定性极强，是天然二糖中最稳定的分子。医学上已成功应用海藻糖作为血液制品、疫苗、细胞组织等生物活性物质的稳定剂，这样不仅可以延长常温下的存放时间，更可以防止血源污染。同时海藻糖作为冻干保护剂在生物制品上的应用也很广泛，与蔗糖相比能对蛋白起到更好的保护作用。下面给大家分享一下药用级别海藻糖（供注射用）的理化性质，制造及应用。
1.海藻糖的应用与优势
海藻糖是低温保存常用的非渗透性保护剂，这类保护剂分子不能进入细胞，但可以提高胞外溶液的溶质浓度，不仅能在细胞外形成高渗，减少胞内冰的形成，还具有较高的玻璃化温度，易形成玻璃态，一方面避免了低温对细胞膜蛋白质和脂质的损伤，另一方面将细胞膜的蛋白质分子支撑包裹起来，使之不易变形，抑制细胞膜融合，降低细胞膜的通透性。在生物药品的冷冻干燥配方中，蔗糖和海藻糖是最常用的两种保护剂。而与蔗糖相比，海藻糖具有更高的的玻璃化相变温度（120℃），因此海藻糖溶液更不容易形成冰晶。且海藻糖还具有神奇的水合能力：按每个葡萄糖单位算，海藻糖周围的不冻水分子数是糖类最多，海藻糖溶液能够形成刚性更强的海藻糖/水结构，抗冷冻脱水能力更强。这也是为什么在很多冻干试验中，海藻糖的表现会比蔗糖好。此外，注射用海藻糖还是很好的核酸药物脂质递送系统和脂质体的冻干保护剂。有研究表明，以海藻糖作保护剂的冻干脂质体粒径变化最小，保护效果最好；葡萄糖的粒径变化最大，保护效果最差。对于海藻糖，10%的浓度对冻干脂质体的保护效果最好。唐文雅等人认为脂质体冻干保护剂通过以下3个方面发挥保护作用:a.以氢键形式与磷脂膜结合,在干燥状态下替代脂膜表面的水分子,维持脂质体膜稳定;b.冻干保护剂的渗透和体积效应,抑制干燥脂膜相变温度升高;c.在脂质体周围形成玻璃态的间隔基质,抑制膜融合及膜相变温度升高。以糖类为代表的脂质体冻干保护剂因糖的类型及磷脂种类的差异呈现出不同的保护效果。
海藻糖的优势：
1.1、更强的水合能力，按每个葡萄糖单位算，海藻糖周围的不冻水分子数是糖类中最多，能够形成刚性更强的海藻糖/水结构，抗冷冻脱水能力更强。
1.2、高玻璃化相转变温度（120℃）海藻糖溶液更不容易形成冰晶，能够更好的保护蛋白不受冻干过程的损伤。
1.3、抗高温潮湿能力，在高温、潮湿等特殊环境下，海藻糖对蛋白的稳定、保护效果较蔗糖等其它糖类保护剂更好。
2.基本性质
海藻糖二水合物，D(+)-Trehalose dihydrate (for injection)，海藻糖是是一种稳定的非还原性双糖，由两分子葡萄糖以一个α，α，1，1-糖苷键构成。化学名称为α-D-吡喃葡萄糖基-α-D-吡喃葡糖苷二水合物。CAS号：6138-23-4，分子式：C12H22O11·2H2O，分子量：378.33。海藻糖最初是从黑麦的麦角菌中提取的，随后发现它在自然界的动植物和微生物中广泛存在，尤其在真菌、水藻、苔藓和无脊椎动物中含量较高。海藻糖是白色晶体，一分子海藻糖含有两分子结晶水，能溶于水、冰醋酸和热乙醇，不溶于乙醚、丙酮。
3.制造工艺
海藻糖广泛存在于低等蕨类植物、藻类、细菌、真菌、酵母、昆虫及无脊椎动物中，特别是在酵母、霉菌等真菌中，含量可高达生物体干重的20%以上。海藻糖的生产技术经过了大量的研究，其生产方法包括化学合成法、微生物提取法、微生物发酵法、酶合成法、基因工程法。
3.1化学合成法
2,3,4,6 -四乙酰基葡糖和3,4,6-三乙酰-1,2-脱水-D-葡糖之间产生环氧乙烷加成生成。该法制备海藻糖的缺点是产率低、分离困难，目前还处于研究阶段.
3.2微生物提取法
微生物抽提法是以乳酸菌、酵母、霉菌及其它一些含海藻糖的菌体为提取源,首先通过干燥、改变渗透压等方法处理菌体,使其体内积累更多的海藻糖,然后经过乙醇等有机溶剂抽提、精制,从而得到较高纯度的海藻糖晶体。这是传统的海藻糖生产方法,由于酵母中海藻糖含量较高,可达细胞干重的20%,通常以酵母提取为主。微生物提取法生产海藻糖生产周期长，提取率低，成本高，很难实现大规模工业化生产。从干酵母中提取海藻糖的方法,经多次试验发现,最佳提取工艺为乙醇浓度%,提取温度60℃,提取时间1.0小时,固液比1:10(W/V).提取后经硫酸锌和氢氧化钡法除蛋白,活性炭脱色和离子交换脱盐.浓缩后用95%的乙醇结晶.具体工艺流程为：面包酵母-乙醇提取-冷却离心-上清液-浓缩去醇-离子交换-超滤-浓缩结晶-离心-真空干燥-成品。
3.3微生物发酵法
发酵法是在一定的基质上培养微生物,通过微生物发酵生产海藻糖,再从发酵液中提取精制而成,其中能利用基质发酵生产海藻糖的微生物包括节杆菌属、棒杆菌属、短杆菌属、诺卡氏菌属、丝核菌属、微球菌属等。一般先通过诱变、细胞融合或基因重组选育产海藻糖高的菌株,然后采用高浓度的培养基及高渗发酵,并在发酵结束前让菌体饥饿02~3h,从而得到含海藻糖较高的培养物。该方法的缺点是转化率低,发酵液成分复杂,海藻糖的提取、精制困难,因而研究运用先进的生化分离技术,提高转化率和纯度,对于降低生产成本,促进推广应用很重要。通过微生物发酵生产海藻糖，再从发酵液中提取纯化。其关键是通过诱变、细胞融合及基因重组等方法选育高产海藻糖的菌株。日本味之素公司，利用氨基酸生产菌体外培养大量生产海藻糖，已实现工业化生产。该法转化率低，副产物多。
3.4酶合成法
以葡萄糖为底物.海藻糖-6-磷酸合酶对底物专一性较强，且需要高能量的UDP-葡糖作为底物 ，因此这一途径不适于工业化生产。以麦芽糖为底物。由于此法也存在消耗高能，且磷酸化酶不稳定等问题，因而也难以实现工业化生产。以淀粉为底物。利用低聚麦芽糖基海藻糖合酶和低聚麦芽糖基海藻糖水解酶的协同作用，将一定链长的直链淀粉转化为海藻糖，转化率可达80%以上。
3.5基因工程法
基因工程技术为制造海藻糖开辟了一条新途径。将海藻糖合成酶的基因导入植物或微生物，可利用工程微生物或转基因植物生产海藻糖。此法已分别在植物和微生物中试验成功。如将能把葡萄糖转换成海藻糖酶的基因导入甜菜、马铃薯、番茄等产糖作物中，使其能在植物体内制出海藻糖。
4.注射用海藻糖国内应用实例
4.1乔勇等人采用内外加法,冻干保护剂的质量浓度为20%,甘露醇-海藻糖比为3∶2,以速冻的方式,于-50℃冻干机冷阱预冻,冷冻干燥24 h,可获得较满意的冻干粉。
4.2李春艳等人确定最佳冻干保护剂的配方为4%海藻糖、3%右旋糖酐40、1%蔗糖、0.5%甘露醇、2%人血白蛋白。
4.3管庆霞等人以0.7%海藻糖作为冻干支架剂制备B-SLN冻干粉粒径最小,包封率好,稳定性好,其外观、形态、再分散性均较好,制备工艺最合理。
4.4计融等人将海藻糖化单克隆抗体置于室温、37℃、56℃条件下存放 ,采用倍比稀释法对抗体活性进行检测 ,同时还比较不同浓度的海藻糖对单克隆抗体热稳定性的影响。实验结果表明 :海藻糖的浓度为 0 2 50mol L ,且在室温存放的条件下 ,抗体可以存放一年而具有活性。
4.5张国喜等人制备了多西他赛冻干脂质体。最佳膜材组成为二棕榈酰磷脂酸（DPPA）、PC含量92%的卵磷脂,最佳冻干保护剂为20%的海藻糖;最佳冻干工艺为速冻、升华干燥时间19h、解析干燥时间9h。
4.6谷东风等人制备了鬼臼毒素固体脂质纳米粒冻干粉。用15%海藻糖、15%甘露醇和二者联用各取5%,冷冻干燥制作冻干粉制剂。外观和复溶情况:海藻糖冻干粉、海藻糖联用甘露醇冻干粉表面均松脆多孔,疏松,复溶较快,约需20s。
4.7胡连栋等人进行了维甲酸固体脂质纳米粒冷冻干燥工艺研究。选择蔗糖、蔗糖+海藻糖、甘露醇+海藻糖、甘露醇+蔗糖为冻干保护剂,冻干纳米粒再分散后粒径减小,包封率与冻干前相比有所降低,含海藻糖处方可大大加快纳米粒的再分散速率,4℃和20℃放置3个月稳定性良好。
4.8侯冬枝等人研究了米非司酮固体脂质纳米粒冷冻干燥性能。 2 0 %的海藻糖可以对载药SLN起到较佳的保护效果 ,试样的包封率高达 79% （冻干前88% ） ,粒径 2 4 7nm（冻干前 10 9nm）,并且多分散系数 0 .121大大低于冻干前的 （0.246）。
5.在国外产品中的应用
海藻糖可以作为一种天然保藏剂 ,有效地提高单克隆抗体的热稳定性 ,相对延长其在室温条件下的存放时间。国外很多单抗制剂处方中应用了海藻糖。以下为国外上市产品的海藻糖二水合物制剂处方用量：
人类纤维素蛋白胶，每瓶含海藻糖824mg/g。
重组血管假性血友病因子，每瓶含海藻糖二水合物10g/L。
贝伐珠单抗，每瓶100mg规格，含240mg海藻糖二水合物。
兰尼单抗，每瓶含10%海藻糖二水合物。
杜伐单抗，每ml含104mg海藻糖.
曲妥珠单抗，每ml含海藻糖二水合物79.45mg。
本妥昔单抗，每ml含海藻糖二水合物70mg。
博纳吐单抗，每瓶含海藻糖二水合物95.5mg。
阿达木单抗，每瓶0.8ml含海藻糖二水合物65.0mg。
奥比妥珠单抗，每瓶含含海藻糖二水合物240mg。
目前，随着海藻糖的生产工艺不断改进，海藻糖的成本会逐步降低，注射级的海藻糖的应用在脂质体，纳米脂质递送系统，疫苗和核酸药物等各个领域得到迅速发展，各行各业利用其特有的功效升级产品也带来了可观的收益，关于它的应用还在进一步探索和扩大。
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