原料药工艺优化对于新药开发的意义
合成工艺研发贯穿于新药开发的每个阶段（见图1），并在其中占据重要的地位。
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新药开发的不同阶段，工艺研发的思路和关注点不一样
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答复：不一定。
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答复：不需要，这个是对资源的巨大浪费。
新药开发的不同阶段，工艺研发的思路不一样，关注点不一样，所做的事情也不一样。
药物开发的早期阶段，工艺研发要以最快的速度生产出API，确保临床试验按时进行。在这个阶段，速度第一，需要迅速开发出一条适于放大的合成路线，并生产出临床研发所需的API。
这个阶段可以部分接受非理想的合成工艺，但需要重点评估工艺的安全性，保证安全生产。
随后在继续提供API的过程中，需要进一步开发适合的工艺路线，去除工艺中的瓶颈单元操作，提高收率，降低成本，保证产品质量。
药物开发的后期阶段，在商业化路线开发的过程中，需要开发最经济有效的合成路线，确定简单稳定的单元操作，并明确杂质的控制。在商业化工艺优化的过程中，需要明确对起始物料和中间体的质量控制，研究中间体和API的物理性质并加以控制，并采用QbD理念对整个工艺进行全面的理解（见图2）。
在工艺验证和商业化生产过程中，需要按照ICH要求完成API的工艺验证，提供注册申报中相关的CMC资料，并确保API能稳定生产。
FDA认可的GMP起始物料在欧洲不一定被接受
ICH指南已明确地对API的GMP起始物料进行阐述，但全球药监机构对此的理解仍有差别。FDA认可的起始物料在欧洲不一定被接受。在美国，新药申请者可以与FDA在End of Phase II会议上沟通起始物料，并提供相关支持文件，FDA会给予答复-认可或者是不认可。
一旦认可，在NDA申报的过程中，FDA将不会就此事提出异议。但是在欧洲，新药申请者很难事先与药监机构进行沟通，他们只能在NDA审核过程中被告知是否接受该起始物料。
毒理批次和后续批次的API的工艺路线以及杂质谱是否可以不一致？
对合成工艺的理解是一个动态过程，到了研发的后期，合成人员对工艺的理解应该更加深入且透彻。因此，后期做的API批次一定比前期批次的质量好。
毒理批次和后续批次的工艺路线以及杂质谱不一致是可以接受的。但在工艺优化的过程中，最后三步的工艺尽量不要改变，三步之前的工艺是可以改变的，其对产品质量影响很小。
如果最后三步的工艺非得改变，最后一步的API精制工艺不要变。改变最后一步的工艺其风险较大。因此，即使一个项目的时间很赶，API最后一步工艺需要重点研究，尤其是结晶工艺。因为该工艺直接影响API的物理性质，影响颗粒度和晶型的控制。此外，该工艺涉及去除杂质（包括残留溶剂）的能力。
如果最后一步的工艺不得不改变，如产品晶型不稳定，就需要做大量工作，如风险评估、变更前后工艺对比等。总之，最后一步的工艺还是尽可能不要改动，尤其在项目很赶的情况下。
进入药物开发阶段时，没有化合物是做不出来的
工艺研发都是在药物化学的基础上进行的，因此进入药物开发阶段时，没有化合物是做不出来的，可以利用创新技术手段将传统认为无法实现的工艺变为可能，并用于工艺的研发以及优化之中，如磨粉和结晶、酶生物催化、金属催化以及连续化生产（流体化学）。
工艺优化案例分析
案例1
工艺优化前
该API合成路线有11步，虽然每步收率较好，但总收率只有13%左右，而且其中一个起始物料价格昂贵。
解决思路
因项目时间紧张，分阶段对合成工艺进行优化。
解决方案
用于毒理试验的API，其工艺路线未有变动，只是通过工艺优化方法确保批量可以放大。产量约为3kg。
用于临床I、II期试验的API，其工艺路线仍未有变动，只是从工艺上进行优化，提高收率至20%。产量20-30kg。
用于商业化生产的API，其工艺路线重新进行设计，将合成路线缩短到4步，总收率提高到54%，并且使用便宜易得的起始物料。新的工艺路线反应安全，产生的废物少，废物量不到原工艺的1/20。生产成本显著减少。
案例2
工艺优化前
API合成的最后一步使用金属催化剂Pd，而且API溶解度不太好，除Pd难度大，导致API中Pd残留太高。
解决思路
调整合成工艺顺序，将Pd催化反应放在靠前步骤，降低除Pd难度；通过常规方法解决Pd残留问题。
解决方案
Pd催化反应放在第1步进行，后续生成的中间体溶解度较好，而且距离free base API还有两步，除Pd问题解决。经检测，API中Pd残留低于控制限度。
案例3
工艺优化前
合成路线长，且中间体不稳定。
解决思路
时间是最重要的因素。采用QbD理念设计全面而系统的研究计划，明确每一个研究单元并快速进行深入的研究，推动项目进展。一个研究做完后再做下一个研究的模式太费时，已不适用。
解决方案
利用QbD理念，采用Staggered Approach进行整个项目的开发及优化，缩短研发周期。API总体收率增加60%。
该项目的开发及优化的具体工作包括，但不限于：合成工艺的优化、起始物料的确定并与FDA对此进行沟通、分析方法的开发与验证、杂质结构的确证和杂质谱的研究，以及工艺验证。
来源：同写意
