[摘要]本文笔者通过药品研发过程中涉及的知识产权制度如药品专利链接、药品数据保护、专利期延长、优先权、临时专利申请、分案申请、专利复审无效、诉前禁令、商业秘密等制度的总结和分析，以期为医药企业通过灵活运用知识产权制度进行创新药及仿制药开发等提供参考。
[关键词]药品专利链接；药品数据保护；专利期延长；优先权；临时专利申请；分案申请；商业秘密
Intellectual Property System and itsApplication in Drug Research and Development
HUANG Lu1,2，YU Hao3，ZHANGChang-chun4，LIU Zhe5，HE Wen1，QIAN Li-na6*
[Abstract]
[Key words]
作为国家创新驱动发展战略的重要保障，知识产权制度旨在利用法律和经济手段鼓励发明创造，保护和管理发明创造成果，从而推动科技进步[1]。特别是生物医药企业需要利用知识产权制度保护医药技术创新，用知识产权为企业产品保驾护航[2]。因此在药物研发活动中需要建立科学、系统和规范的知识产权管理体系，全方位、立体地对药品知识产权进行严格保护。笔者通过对药物研发过程中所涉及到的知识产权制度及运用进行分析、总结，并列举一些经典案例，以期为医药企业通过灵活运用知识产权制度进行创新药及仿制药开发等提供参考。
1、药物研发与知识产权保护
鉴于新增疾病谱对治疗药物提出了新的临床需求，可及性又对普惠民众的药品提出了新的市场需求，世界药物创新研发正在持续升级中，并给产业发展注入活力。药品从研发到获准上市，需要经过各国药监系统的严格审评与审批，其准入门槛高，所涉节点繁杂，从靶点探寻、先导化合物优化，到筛选获得候选化合物进行临床前研究和临床试验，获批上市后还需要开展上市后再评价，其研发投入大、成功率低、周期长，而知识产权保护可有效规避投资和研究风险。
中国知识产权保护的法律制度除了专利法、商标法、著作权法、反不正当竞争法等，还在展会知识产权、知识产权海关保护、植物新品种保护、中药品种保护等方面也有相应的法规或条例出台[3]。授予新药研发者药品专利权，不仅意在回报其付出的创造性劳动和研发投入成本，更希望鼓励其为攻克疾病、实现人类长远健康发展所付出的努力[4]。
2、药品专利链接制度
国务院办公厅在2017年10月印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，又在2018年4月3日提出了《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》，可以预期中国即将建立专门的药品专利链接制度，并带来医药企业发展的新机遇。
药品专利链接通过将批准仿制药上市的环节与新药专利期进行链接，强调在前者注册申报阶段即关注已上市药品的专利状况，并建立专利侵权评估与早期解决纠纷的机制[5,6]。药品专利链接制度的基础是1984年美国颁布的《药品价格竞争与专利期恢复法案》（又称Hatch-Waxman法案），其在新药和仿制药方面的主要内容分别如表1、表2所示。美国FDA以橘皮书（Orange book，OB）的形式负责公开与其所审批的药品相关联的专利信息，该信息同时也是简化新药申请（Abbreviated New DrugApplication，ANDA）时进行声明的基础，并可作为诉讼争议的起点。
表1 Hatch-Waxman法案关于新药的主要内容
表2 Hatch-Waxman法案关于仿制药的主要内容
值得关注的是，药品监管部门所赋予给首仿及专利挑战者的市场独占期，可帮助药企快速收回所消耗的诉讼成本，同时快速在市场建立品牌效应。在首仿日内同一天递交申请的仿制药企业，因专利挑战成功会共同拥有180天独占期，但是该独占期会因未在获批后75天内上市而丧失。不同仿制药企之间，鉴于是否最终获得180天独占期，可以使产品收益产生5-10倍的差异[5]。另一方面，目前实际申报中，有些仿制药企尽管未能争得首仿日，不是第一个申请人，不能获得180天，却仍然选择在递交ANDA时提出专利挑战，并希望尽早规避或无效原研专利，以尽早获批。国际大型仿制药企业诸如Teva、Mylan、Sandoz等均为提出PIV专利挑战的主力军。
针对ANDA申报，重点关注2个时间点：首仿药提交日和专利遏制期满日，并针对性的制定声明策略：PII适用于在ANDA递交日前到期的专利；PIII适用于在首仿日之后且在专利遏制期满日之前到期的专利；PIV则适用于晚于遏制期满的专利，根据待挑战的专利技术主题及技术方案进行评估，选择规避或者无效。美国《Medicare处方药促进和现代化法案》(MMA法案)和《更容易获得可支付药品法案》(GAAP法案)明确提出：仿制药企可对OB中所列专利进行反诉，提出其不应被列入其中；并只需要针对注册申请日之前的专利。仿制药厂家还可以主动提起“确认专利不侵权之诉”，来应对原研公司未在时限内提起诉讼的情形，以尽早解决专利侵权纠纷。但是遏制期仅被允许提出一次，FDA审批机关依据法院对专利诉讼争议的一审判决结果作出审批决定，倘若一审判决不侵权而二审裁定侵权，则采取禁令救济手段。仿制药企还可以通过提交“小八条”（Litterviii State-ment），声明所申报药品不会使用治疗方法的专利中所包含适应症的治疗[5]。此外，原研厂家有些为避免应对更多市场竞争者，可能会选择同专利挑战者最后形成和解，在双方签署专利诉讼和解协议后10日内，需要向美国联邦贸易委员会和司法部报告，以避免违反反垄断法。
另一方面，为了补偿药品注册行政审批、临床试验等所损失的时间，国际上，不少国家制定了较为完善的药品专利期延长制度[7]。在美国只有药物的核心专利（如化合物专利）可申请延长，该申请需在FDA批准药品上市后的60天内递交。获批延长的时间不超过5年且延长后自药品上市起算的整个专利保护期不超过14年。晶型、制剂、工艺等专利均不能申请延长。从专利的利益体系而言，保护期延长可有效保障市场独占性，从而与经济利益挂钩。例如诺华公司通过巧妙利用该制度，合理延长了伊马替尼（格列卫）的保护期。该产品首先于2001年5月在美国上市，其美国授权专利US5521184于2013年5月28日专利届满，但是诺华首先利用Hatch-Waxman法案获得586天的延长期。伊马替尼2011年在美国和欧盟又获批治疗儿童急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblastic leukemia of childhood）的新适应症，其又通过儿科用药PED规则，额外获得6个月的市场独占期。如此一来，该产品市场独占期最终延长了766天[8]。
3、药品数据保护
数据保护制度强调“不依赖”（该制度独有的核心义务，通过“不受理”/“不批准”来履行）和“不披露”（涉及保密的一般义务），可作为专利保护的一种补充：若没有专利保护，药物可被第三方抢先申请注册而造成巨大研发投入无法收回的局面；若没有数据保护，他人在产品上市专利到期后，可进行仿制，而造成市场份额的冲击。该制度意在独占性保护“药品未批露的试验数据或其他数据”，主要包括用以证明药品安全、有效的临床试验数据等。首个新药申请人在注册申报时就需要提交数据保护申请，而FDA对在数据独占期内的仿制药申请是不予受理的，说明数据独占较市场独占更为强势，以防止不正当的商业使用。例如拜耳的抗癌药紫杉醇，虽未布局专利保护，但其通过数据保护仍获得了每年高达11亿美元的销售收入[9]。再如抗癫痫药拉莫三嗪的专利到期日早于数据保护到期日，但是GSK进行二次开发后，扩大了拉莫三嗪的新适应症并提交了儿科临床试验数据，由此延长保护时限，进一步延缓了仿制药厂商拉莫三嗪产品的上市[10]。值得注意的是，通过提交自己全套数据的第二个申请销售许可的人，不受数据保护制度约束，意即表示该保护并未赋予药品信息以独占性，由此鼓励国内企业自行提交药品研究数据。美国、欧洲、日本、澳大利亚、加拿大以及中国的数据保护情况见表3，其中各保护期以首次获得批准许可之日起计。
表3数据保护情况
#注：欧洲所采取的是“8+2+1”模式—“8”指的是新药获准上市后能够取得8年的数据独占权，针对该药品的仿制药将不被批准上市，除非全部完整数据经自行获得；“2”指的是新药可享有2年的市场专属期，在此期间，仿制药不得在市场销售；“1”指的是在享有数据独占权的8年内，若该药品能获批至少一个新适应症，则其可额外获得1年的市场专属期[11]。
4、专利申请制度与布局策略
鉴于生物医药对专利依存度很高，且研发项目是否布局专利保护会直接影响其市场价值，因而需要针对不同维度（如化合物、晶型、用途、制剂、制备工艺、组合物等）和不同地域申请不同技术主题的专利，以形成有效的专利保护网[2]。此过程中，对于专利申请制度的掌握及灵活运用对于制定药物专利布局策略将大有裨益。
4.1向国外申请专利
众所周知，申请人可以通过巴黎公约或专利合作条约（PCT）途径向国外申请专利。2016年，在世界范围内有63.1%的向国外申请是通过巴黎公约途径提交的，而在中国66.3%的向外申请是通过PCT途径提交的[12]。随着经济新常态的发展及“一带一路”战略推进，中国企业的年PCT申请量已成为医药工业健康发展的一个指数。有研究表明[13]，无论是辉瑞、默克、恒瑞医药、绿叶制药等国内外大型药企，还是中科院上海药物所等科研机构，均布局了大量PCT申请，主要包括医药制品、化合物和生物制品。在中国通过有效利用PCT制度，实行专利先行，实现在一个或多个国家的专利技术，从而占领市场垄断地位，不断提升竞争力。另一方面，中国通过与23个国家和地区签署专利审查高速路（PPH）协议，同日本、韩国形成专利申请档案共享网络等，为我国企业在海外获权提供了极大便利。使用PPH途径向国外提交专利申请，不仅可以更快的进入审查意见答复阶段，使进程加快，而且答复次数也减少，成本降低，授权率也相对更高[14]。目前已逐步形成的PPH-PCT衔接模式进一步扩大了信息共享的范围。
4.2优先权
基于先申请原则，优先权在绝大多数专利中被应用到，且经常不止一个优先权被引用，在生物医药领域更为常见，其中化学制药、生物制药及医疗器械所占比重较大，以美国拥有优先权的专利最多[15]。要求优先权的关键是同一主题，包括四个维度：技术领域、技术问题、技术方案和技术效果[16]。以“在后申请的每一项权利要求作为比较、判断的最小单位”，只要首次申请中，不限于说明书或附图等，批露了该项权利要求的各个因素，即说明在先申请作为一个整体已经记载了完整的技术方案，其包括全部必要技术特征，则可作为优先权基础。核实优先权时，若在后申请B相较于在先申请A，其对要求保护的技术方案已经作了修改，且该修改既没有被A明确记载，也不能据A所公开的内容直接地、毫无疑义地确定得到，例如只是作了笼统、含糊的阐述或仅有暗示时，会导致申请A优先权不成立。另一方面，倘若申请A被提前公开，它会成为可以评述申请B创造性的现有技术，而申请人是无法克服这一缺陷的，由此造成B失去授权前景。所以，对于已经要求了在先申请A的申请日作为优先权日的专利B，需要注意避免A被提前公开。多个热点品种的无效案件，如Amgen与Sanofi和Regeneron之间围绕用于治疗中重度特应性皮炎的首个IL-4Rα抗体药物Dupilumab的美国专利US8679487的专利侵权案[17]、以及正大天晴药业等与的专利无效案
4.3临时专利申请
临时专利申请（provisionalpatent application，PPA）是美国在1995年出台实施的，其为申请人确立一个优先权，但也需要申请人在12个月内提交正规申请转换请求书[19]。利用该制度可以有效的保护新发现但尚未完全证明有效的药物分子或靶点[20]。鉴于临时申请并不会获得审查或公开，所以其对于技术保密也是十分有益的。还有一种策略为：先提交多个PPA，再将其合并为一个临时申请的专利文件进行提交，并从中选择最早的临时申请日作为正式申请的优先权日，由此获得更高的专利保护成功率。需要说明的是，该制度并不适于外观设计专利[19]。
中国通过实施“早期公开，延迟审查”制度形成“临时保护期”，对从发明专利申请公布到被授权这一阶段的申请人权益进行保护并解决权利真空问题。根据中国专利法第十三条的规定，专利申请公布后，申请人可以要求实施其发明的单位或个人支付适当的费用[21]。只是国内对于支付适当费用这一权利的请求及利益救济尚有待完善。欧洲专利公约要求能够赔偿，而美国专利法则对该制度作出详细规定，毫不客气地对实施人在已获授权专利的临时保护期间实施该发明创造的行为视为专利侵权行为，且给予6年的诉讼时效期。
4.4分案申请
申请人可以在一件专利申请未结案前提出一件或多件分案申请，具体又分为主动分案和被动分案。实践中遇到审查意见通知书提出了“本申请不具备单一性，不符合专利法第三十一条第一款的规定”时，申请人在答复时为了保护从原申请中删除的技术方案可以进行分案，又称之为被动分案，但要求所分案申请的内容不得超出母案申请记载的范围。通常申请人会选择在实审过程中或授权办登前将母案进行分案，一方面，借助第一次审查意见通知书了解该件专利申请的走向，预期其授权前景后再分案是可行的；另一方面，希望依托原母案授权范围，再衍生出其它相关权利要求进行保护。
在生物医药领域中，当某专利具有较大市场前景，但因缺乏可专利性不能被授权，可通过提分案申请的方式继续使分案申请公开，或者通过分案再分案的这种不断分案的方式拖延专利审查及授权时间，从而继续给竞争对手造成一定的专利障碍，使其不敢轻易实施。例如美国Celgene公司针对其核心产品来那度胺布局的晶型专利WO2005023192A3及其中国同族CN200480030852.X（申请日2004-09-03），其申请保护A~H共8种晶型，由于申请不具备单一性，其母案仅授权保护了晶型B（授权公告日2012年3月14日）。随后该公司以CN200480030852.X为母案，在2010年5月27日提交了2件分案申请，其中CN201010186227.1的权利要求只申请保护晶型A并在2012年7月18日获得晶型A授权，CN201010186247.9的权利要求申请保护C~H共6种晶型，其在2013年7月10日只获得晶型E授权。该公司进而在2011年1月4日以CN200480030852.X为母案继续提交分案申请CN201110022689.4，其权利要求申请保护C、D、F、G、H这5种晶型，其在2013年8月14日获得晶型F保护的专利授权。Celgene公司继续在2012年4月26日以原分案申请CN201110022689.4为基础提交分案申请CN201210126780.5，权利要求申请保护C、D、G、H这4种晶型，其在2016年1月20日获得晶型H保护的专利授权。Celgene公司通过上述“剥洋葱式”的分案申请策略，有效保护了来那度胺产品的多种晶型[22]。但是上述5个中国专利因未缴纳年费而在2017年9月3日专利失效。
美国专利的继续申请类似于中国分案，意在扩大专利保护范围。美国专利法中所指的继续申请包括3种：完全继续申请（Continuation Application，CA）、部分继续申请（Continuation-in-Part Application，CIP）和分案申请（Divisional Application，DA）。对于申请继续案，申请人可以引入一套全新的权利要求，从而抓住在先专利申请中已批露但未提交相关权利要求的发明内容[23]。这样做的目的在于，既获得了更多与审查员沟通的机会，又通过精确权利要求的保护范围，可以产生“无限链接”的专利保护。只要继续申请链接中还有一件申请处于未决状态，均可以该申请作为原始申请要求继续申请。
4.5专利复审与无效
随着中国专利链接制度的各项细则出台在即，可以预见生物医药领域涉及到的复审无效案件将会越来越多。经观察发现近几年专利纠纷已由产品的制备方法，延展至化合物或抗体、新用途、晶型甚至杂质等核心专利，而且涉案双方由此前的中国企业对决国外专利权人，也增加至不同国内医药申请人之间发生纠纷。例如在诺华公司和江苏豪森药业的专利案中（专利号：ZL01817895.2），原研诉豪森的伊马替尼仿制药侵犯格列卫用于治疗胃肠基质肿瘤的第二医药用途专利权，2017年12月20日北京市高院维持了专利复审委的决定，判决诺华公司的该发明专利权全部无效[24]。实践中，除了专利申请文件本身的缺陷可作为无效的理由，对于专利相关制度的把握也可为复审无效及FTO实施提供保障。
4.6诉前禁令
礼来的奥氮平药物在中国获得2件专利保护，2002年5月，礼来以江苏豪森药业及上海医药工业研究院未经允许制备该药物而侵权为由，提出诉前禁令，要求责令后者停止生产和销售奥氮平，并为此提供2万美元担保，法院审查裁定予以支持。豪森不服申请复议并要求增加担保金。法院依据申请人实施禁令后可能遭受的损失，经复议后将担保金提升至130万美元[25]。后豪森发起专利无效诉讼，2005年10月法院判决豪森不构成侵权，驳回礼来诉讼请求，同时撤销禁令。然而豪森虽然最后赢得诉讼，却失去了市场先机。其因在长达3年半时间内的禁令而停止了奥氮平的一切生产和销售，公司巨大投资付水东流，这是130万美元担保金远远无法弥补的。由此可见，利用诉前禁令制度，可以将司法救济的时间提前并强化，从而极大维护专利权人的利益。
5、结论与建议
美国前总统亚伯拉罕·林肯当年是这样形容专利制度的作用的——给天才之火浇灌利益之油。确实，专利制度是一种着眼于长远，希望通过保护专利权从而对未来创新进行激励的政策。在具体实践中，研发及专利人员通过对专利制度的熟悉、掌握与灵活运用，可将专利制度与药品的技术创新进行有效的衔接，并切实提高产品附加值和企业技术创新水平。
在药品研发过程中的知识产权制度与运用上，需要全盘打算、综合考虑。在策略的选择上，需要企业在研发过程中综合平衡、考量以公开换保护的专利形式保护采取保密住技术决窍（know-how）措施的利与弊，并结合自身体系情况及注册审批流程要求，再决策以何种方式进行药品保护，比如中国驰名的云南白药，就是通过“保住秘密就保护了市场”，成为国家保密级处方，被列为国家级绝密资料。其特殊配方和工艺通过商业秘密进行法律保护，因无人能够通过反向工程破译，厂家因此获得自主定价权和不公开配方的权利。专利链接制度关乎原研公司与仿制药企业之间的利益博弈，完整、可操作的药品专利链接制度既有助于专利权人更清晰的确立保护范围、提前维权从而激励创新热情，又便于仿制药企业积极提出专利挑战，尽早扫除不过硬专利的障碍。利用优先权制度可以积极防御竞争对手就同一主题提出专利申请，且为进一步完善和补充试验数据，或者克服原申请文件缺陷提供足够的准备和应对时间。通过对优先权和分案申请制度的灵活运用，能有效把握专利申请布局的先机和主动权，并可以根据创新成果的进展、专利审查意见、甚至是竞争对手的公开信息，持续地对在后申请的权利要求进行适应性调整。“悬而未决的达摩克利斯之剑”对于竞争对手总能产生最大的威慑力，此项策略非常值得国内企业学习。药品企业唯有通过持续不断的技术创新和专利保护，通过熟练的将药品研发过程中涉及到的知识产权制度灵活掌握和运用到具体工作实践中，通过严密构建药品知识产权保护网，发挥药品专利保护的最大效应，并开发出满足临床需求和对患者有益的创新药及仿制药产品。
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本文原文刊载于《中国新药杂志》2019年1月份第28卷第1期，此处全文转载。
引用本文:
简介：黄璐(1982.5-)，男，武汉大学药学本科及制药工程硕士、工商管理博士在读，高级工程师、执业药师、国家知识产权专家库专家、全国专利信息师资人才、全国百千万知识产权人才工程百名高层次人才、全国知识产权师资信息平台入库专家、武汉市“黄鹤英才(科技)计划”人才、中国杰出知识产权经理人、武汉大学药学硕士学位研究生校外兼职导师、武汉工程大学生物工程领域专业学位研究生校外指导教师、广东省科技咨询专家库专家、广东省知识产权专利专业技术资格评审委员会入库专家、湖北省专利奖评审专家、武汉知识产权研究会副秘书长等。曾先后就职于3家大型医药生物上市公司，具有丰富的创新药与仿制药研发、项目立项管理与技术管理、企业知识产权管理实务工作经验。主持或参与国家火炬计划项目、国家重大新药创制专项、国家社科基金（药物专利类）等国家级和省市级医药及知识产权项目10多项，获2012年度武汉市科技进步奖、2018年广东省“众创杯”博士博士后创新赛铜奖、2019中国创新创业大赛广州赛区及广东省赛区优胜奖并入围生物医药行业全国总决赛。作为职务发明人已获授权的中国发明专利73项、美国发明3项、澳大利亚2项，欧洲、日本各1项，在《中国新药杂志》等发表学术论文20多篇，其中1篇入选2017年度中国精品科技期刊顶尖学术论文（F5000）。
