药品说明书是传递合理用药信息的重要工具，也是医师、药师、护师和患者治疗用药时的科学依据，还是药品生产、供应部门向医药卫生人员和普通民众宣传介绍药品特性、指导合理、安全用药和普及医药知识的主要媒介。
其中【适应症】项目的主要作用是通过清楚表达药物被批准的适应症，使医生能迅速为患者选择合适的治疗药品。
欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）发布了系列文件，规范【适应症】项目的撰写。
如FDA于2018年7月发布了“人用处方药和生物制品说明书的适应症和应用项目——内容和格式供企业用指导原则（草案）”，介绍了药品说明书【适应症】项目撰写的一般原则、应包括的信息、所用的描述语或限定语、使用限制和编写格式。
本文介绍欧盟和美国有关药品说明书【适应症】撰写的主要法规和指导原则。前者是有关撰写的原则规定，而后者则是前者的实施细则。期望欧美的这些管理文件和相应做法，对我们有所启迪，对改进我国药品说明书【适应症】项目的管理和撰写有帮助
欧盟的相关药品说明书【适应症】撰写的法规和指导原则
1欧盟法规
欧盟的产品特性概要（summary of product characteristics，SmPC）相当于我国的药品说明书。其中与本文论述内容相关、涉及的SmPC项目有：“4临床资料”“4.1治疗适应症”“4.2剂量学和给药方法”“4.3禁忌”“4.4特殊警告和使用注意事项”“4.5与其他药品相互作用及其他形式的相互作用”；“5.1药效学特性”。治疗适应症应清楚而简洁地说明并应确定目标疾病或状态，区分治疗（症状的、治疗的或缓解疾病发生或发展的）、预防（一级或二级）和诊断适应症。若合适，应该明确目标人群，尤其是限制患者群时。
研究终点通常不应包括在内，除非人用药品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）指导原则明确指出适合该适应症。预防适应症的目的只能概括提及。对目标人群也应这么做。如果后续研究的结果提供了关于批准适应症的进一步解释或信息，则可考虑将此类信息（只要其本身不构成新适应症）包括在“5.1”项中。如果相关，也可包括不太适于包括在SmPC其他项目的产品应用的强制性条件，如，伴随的饮食措施、生活方式的改变或其他治疗。应说明产品的适用年龄组，指出年龄限制，例如“X用于成人、新生儿、婴儿、儿童、青少年，年龄x到y（年龄、月龄）”。如果产品适应症取决于特定的基因型或基因表达或特定的表型，应在适应症中说明。
2欧洲药品管理局指导原则
EMA于2019年10月发布了“治疗适应症的用语——集中申请评审员指导原则”。该指导原则的主要内容介绍如下。
前言和目的目标人群描述；疾病的严重程度；治疗目的（诊断指征、预防或治疗）；药物在治疗中的地位（如一线、二线）；在联合治疗中的应用；治疗领域内和各治疗领域用语的一致性。监管框架
SmPC和包装说明书（package leaflet，PL）是向医疗专业人员和患者提供信息要点。根据SmPC准则，SmPC4.1项应规定：（1）区分治疗、预防和诊断适应症的目标疾病或状态；（2）目标人群（包括年龄组和相关的特定基因型），特别是当限制患者群时（如果合适）；（3）在相关情况下，SmPC其他部分没有更恰当地涵盖的产品使用的任何强制性条件。
需要注意的是，如“4.1”项中所述，“5.1”项中提供的任何补充数据，均应视为旨在提供有关适应症科学依据的更详细的附加信息；它既不能构成新的适应症，也不能解释为对适应症的限制（例如，在临床试验中包括的人群特征或在联合治疗中的可能用途）。此外，“4.2”项应与“4.1”项相关联，明确规定适应症所涵盖的所有人群的剂量建议。不应给出“4.1”项中未包括的人群的剂量建议。确保SmPC不同项目中包含的信息之间的一致性非常重要。评估适应症时应考虑的因素
因此，确定治疗适应证需要对影响获益/风险评估方面多维分析。为了便于在决定治疗适应症的用语时采用一致的方法，在确定治疗适应症时，已经确定了要考虑的不同组分。这些组分可能或多或少与适应证相关，取决于药品和目标人群，但将适用于大多数治疗领域的药品。
对于某些药品，本指导原则未涵盖的其他组分可能很重要。因此，适应症的确切用语仍然是个案决定。评估后，与申请人最初提出的治疗适应症以及研究人群相比，适应症的最终用语可能更宽或更受限制。应在CHMP评估报告（即获益/风险部分）明确说明适应症最终用语的科学依据和理由。特别是，如果将研究人群中已建立的获益/风险正平衡，外推到缺少或没有数据的亚群（即适应症将比研究人群更广泛），则应有明确的理由。如果适应症确定的目标人群比研究人群受到更多限制，同样要重视。
在决定适应症用语时，下列组分可适用于大多数治疗领域。
①重要的是要考虑目标人群相关亚群的获益/风险平衡是否为正，因为这可能影响适应症的用语。②规定临床实践中经历疾病/状态的目标人群的相关亚群（基于年龄、性别、疾病的某种严重阶段、器官功能损害、药物基因组学变体）。③通常，某些亚组的数据可能非常有限，或者根本没有对其研究。在评估数据有限的亚群的获益/风险平衡时，应考虑下列方面：应考虑为什么某个亚群的数据有限/缺失（例如，基于流行病学、排除标准或招募问题）；如果亚群中有一些可用数据，评估报告应讨论结果是否与总体研究人群的结果一致（例如，考虑点估计及其精度）。同时应考虑一致（或不一致）的效应在多大程度上具有先验合理性（见CHMP确证性临床试验中亚群研究指导原则）；如有需要，是否可将总体研究人群中得出的结论外推到相关亚群？评估应基于不同的知识来源，如关于疾病（不同亚群的临床或人口统计学特征或病理生理学的差异）、药物类别（作用机制）、PK/PD模型、群体药动学分析（Pop-PK）。表1说明与SmPC中用语相关的这类评估的可能结果。
没有研究或数据有限的相关获益/风险平衡评估SmPC中的用语
（3）在治疗中的地位（一线、二线）应考虑下列几个方面：①应考虑研究条件下是否规定治疗途径：治疗是否规定为一线治疗和后线治疗？如果是这样，在哪种人群/途径部分研究了药物？②关于获益-风险平衡的结论是否可以外推到已研究的治疗线之外，从而使获益/风险对更宽泛的使用是正的？③如果数据可以外推到其他治疗线，或者如果已在一线和后线研究了药物，则可能没有必要在“4.1”项中规定“一线”或“二线”。④如果在一线条件下研究了产品，但数据不支持一线适应症，如果在某人群中治疗有效性和获益/风险平衡是正的（例如，如果在晚期疾病患者中建立了较相关的获益，而这些患者又很少有替代治疗），则可考虑限制为二线/三线治疗或限制用于对治疗的一线标准有禁忌或不耐受的患者。⑤如果产品在二/三线条件下做了研究，应考虑是否有必要规定为以前没有反应或不耐受患者的治疗。如果预期特定先前治疗的顺序，可能影响新疗法的疗效或安全性，这可能是有意义的；如果不是这样，用“系统治疗的候选者”或“常规治疗无反应者”这样的表达方式就足够了，而不是指定以前的治疗。这种表达的解释应在评估报告中说明。（4）用于单药治疗/联合治疗
要在SmPC4.1项中规定，该产品是否应作为单药治疗和（或）与其他产品合用，这取决于支持申请的研究设计以及是否可以将研究方案的获益/风险平衡外推到没有研究的方案的评估。任何外推都应在评估报告中讨论并说明理由。应考虑在“4.1”项中规定“单药治疗与其他产品合用
美国有关药品说明书【适应症】撰写的法规和指导原则
1美国法规
《美国联邦法规》21篇201部分第57节（c）（2）段［21CFR201.57（c）（2）］是FDA对处方药说明书【适应证和应用】项目要求的主要法规依据。下面概括其主要内容。
（1）该项应说明该药适用于公认的疾病或状态或其表现的治疗、预防、缓解、治愈或诊断，或适用于同公认疾病或状态相关的症状的缓解。（2）该项应包括下列资料（如果列出的情况合适）：①如果该药仅同主要治疗方式（如饮食、外科手术、改变行为或其他药物）联合用于适应证，则应说明该药物用作主要治疗方式的辅助手段。②如果获得的证据，仅仅在选择的较大人群的亚群（如轻度疾病患者或特定年龄组患者）中，支持该药品或生物制品的安全性和有效性，或如果适应症是根据21 CFR 314.510或601.41项下的替代终点批准的，应简要描述药品应用的限制和任何预期临床受益的不确定性，并说明参考【临床研究】项对所获证据的讨论。③如果特定检测对需要该药患者的选择或监测是必要的（例如，微生物敏感性试验），应说明这种监测的特点。④如果应用限制或预期临床受益不确定性与推荐的给药间隔、适当的治疗持续时间（如果这种治疗应受限制）或任何剂量调整有关，应简要描述这种资料，并说明参考【用法用量】项更详细的资料。⑤如果从安全性考虑，以至于该药应保留用于特殊状况（例如，其他药物难治的病例），应列出这种信息的说明。⑥如果有在长期用药之前必须满足特殊条件（例如，特定患者在短期试验中对药物反应性的论证），应说明该条件；或者，如果长期使用的适应证与短期使用不同，应说明各自使用的特殊条件。（3）有效性或安全性缺乏证据的说明。如果一般认为某种药品对某种用途可能有效或如果该药一般用于某种状态，但多数与这种用途和状态相关的证据，显示该药无效或该产品的治疗受益一般不超过其风险。FDA可要求该项应说明该药对那种用途或状态有效性或安全性缺乏证据。（4）该药与其他药物（除生物制品外）相比，对同一适应症的安全性或有效性的任何描述，都应有来自21 CFR 314.126（b）规定的足够的良好对照研究的可靠证据支持，除非根据21 CFR 201.58或314.126（c）豁免这种要求。而生物制品的这种描述必须有可靠证据支持。（5）对于药品（不包括生物制品），该项所列的所有适应症都必须有基于314.126（b）规定的足够的良好对照研究的有效性的可靠证据支持，除非根据201.58或314.126（c）的规定豁免这种要求。在说明书其他项目中不得暗示或提出，没有包括在本项目中的适应证或用途。（6）对于生物制品，该项目列出的所有适应症，必须有有效性的可靠证据支持。如果适应症或用途未包含在该项目中，则不得在说明书的其他项目暗示或建议其适应症或用途。
2FDA指导原则
FDA《人用处方药和生物制品说明书的适应证和应用项目——内容和格式供企业用指导原则（草案）》FDA于2018年7月发布了《人用处方药和生物制品说明书的适应证和应用项目——内容和格式供企业用指导原则（草案）》。
该指导原则进一步具体、全面、详细地诠释了上述法规21 CFR 201.57（c）（2）有关药品说明书【适应证和应用】的原则规定。该指导原则指出，药品说明书该项目由适应症和使用限制两部分组成。适应症部分应描述，药物用于治疗、预防、减轻、治愈或诊断的疾病、状态或表现；适用的患者亚群和疾病亚型；是否为因安全关系，保留用于特定情况；是否是其他药物治疗失败后使用；是否为辅助治疗手段。当对药物风险–获益担忧或对其无把握时，则应包括使用限制部分。使用限制与禁忌症不同，在某些情况下，没有达到要求禁忌，但使用某种药物可能不可取。还有当药物获益完全不确定时，一般不应使用。在这两种状态下可设限制使用部分。使用限制一般将确定不应使用的特定患者群；指出批准的药物没有与同类其他药物出现的已知的获益证据；指明建议的给药间隔、治疗持续时间或任何剂量调整，可造成药物风险和获益不确定。
FDA《按照加快审批管理途径批准的人用处方药和生物制品的说明书的指导原则（草案）》FDA于2014年发布了《按照加快审批管理途径批准的人用处方药和生物制品的说明书的指导原则（草案）》，特别强调根据测定早于可逆性病况或死亡出现的替代终点或临床终点批准药品的说明书，【适应证和应用】项目应包括药物应用限制和预期临床受益不确定性的简要描述。
结语
与上述欧盟和美国有关药品说明书【适应症】项目撰写的法规和指导原则相比，对我国相应法规和指导原则以及有关管理和【适应症】项目的撰写有下列4点启示，这些启示对药品说明书其他项目具有普遍意义。相关法规对药品说明书【适应症】项目撰写要求应更加精准和具体应制定有关药品说明书【适应症】项目撰写的指导原则应加强对药品说明书【适应症】项目的监管药品上市许可持有人应主动规范撰写药品说明书【适应症】项目
文章来源：《药物评价研究》
原标题：《欧盟和美国对药品说明书【适应症】项目的撰写要求及启示》
作者：萧惠来（国家药品监督管理局药品审评中心）
