药品质量体系（Pharmaceutical Quality System，PQS）是指药品从研发、技术转移、商业化生产、使用和退出市场的全生命周期中，用来保证药品质量所使用的一整套合理、科学、规范化的管理方法。对于保证药品来说至关重要。ICHQ10是目前系统的论述药品质量体系较权威的指导原则，对整个医药行业全面理解药品全生命周期质量管理具有重要的指导意义。对于许多医药企业来说，如何建立一个科学的质量体系是大家所面临的一个较为复杂的工作，现就关于质量体系的建立谈谈个人的一些看法。
一、建立质量体系需要了解的几个概念及关系：
1、药品质量管理和GMP的关系：药品的质量管理是覆盖药品研发、技术转移、商业化生产、使用的全过程，而GMP管理是其中一个阶段，即商业化转移和生产阶段，是必须执行GMP的质量管理，可通俗称为GMP白色区（也称为全GMP）；《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第九条第（一）款规定药品的设计与研发体现本规范的要求，这里使用“体现”一词，和“考虑”同义，而不是执行或参照，这种情况的质量管理，可通俗称为GMP灰色区（也叫GMP-like）；此外不需要执行或体现GMP要求的质量管理可通俗称为GMP黑色区（也叫非GMP）。按照药品生命周期来理解，GMP白色区、GMP灰色区和GMP黑色区的关系区分如下：
按照药品产业链来理解，GMP白色区、GMP灰色区和GMP黑色区的关系区分如下：
2、法律、法规、指南或指导原则的关系：要建立一个良好的药品质量管理体系，就需要弄清法律、法规、指南指导原则的区别和联系。法律仅指全国人大及其常委会制定的规范性文件；法规指国务院、地方人大及其常委会、民族自治机关和经济特区人大制定的规范性文件；而规章的指南和技术指导原则是对相应法规制定的具体操作层面上的指导性文件。从效力上讲，法律和法规的要求是强制性的，而规章的指南和技术指导原则是非强制性的。法规效力低于法律，如《药品注册管理办法》和《药品生产质量管理规范》效力低于《药品管理法》，《药品管理法》效力低于《中华人民共和国宪法》。
由于实际情况的复杂性，一般来说，标准范围越小，越有强制性，如国家标准效力小于行业标准，即使行业标准，内容不同要求也有所不同，如中国药典，虽然通则和各论均有强制性的，但通则效力明显小于各论。所以对于法律和法规（如GMP）要求你做的内容必须执行，法律和法规（如GMP）要求你不能做的千万不能触碰，但法律和法规（如GMP）没要求你做的就不一定必须做，法律和法规（如GMP）没阻止你做的可以去做。而指南或指导原则（如GMP指南）由于没有强制性，可以把它作为避风港为己所用，执行就是很好的避风港，不执行也未必有问题，只要有合理科学的理由即可。
3、各国GMP认证、ISO和CINAS认证的关系：目前，药品生产质量管理规范，主要有欧盟、WHO、美国和中国GMP，其主要理念和要求基本相同，但有些要求还是有所区别。中国和其它国家的GMP和药典一样，还没有互认，所以建立药品质量体系时需要注意各国GMP的区别。ISO认证是国际标准化组织制定的一组标准认证的统称，适用用于各种行业的认证，由于药品的特殊性，药品的研发、生产和使用一般不考虑该认证。
CINAS认证是中国合格评定国家认可委员会（China National Accreditation Service for Conformity Assessment，CNAS）的英文缩写，是在原中国认证机构国家认可委员会（CNAB）和中国实验室国家认可委员会（CNAL）基础上合并重组而成的，比GMP对实验室要求更有针对性，但和GMP有很多区别，如医药行业中的分析方法验证在CINAS中定义为分析方法确认，而医药行业的分析方法确认在CINAS中定义为分析方法验证；GMP中的偏差在CINA中定义为不合格项等。
检测实验室常常同时申请CINAS和CMA认证，如生产企业二者均要考虑时，企业在制定质量体系文件时特别需要注意二者不同的科学融合。
4、研究性检测和放行性检测的概念和区别：放行检测一般为非一次性检测（也称为日常检测或常规检测），按法定和放行质量标准制定的项目进行的检测。研究性检测也称为一次性检测（并不是真正的一次检测），是为了考察或研究产品的某些关键质量属性进行的非放行项目的检测，如稳定性增加的晶型的考察，基因毒杂、金属元素杂质研究测定，相容性检测以及为满足制剂要求的粒径分布检测等。研究性检测项目的评估结果如需要列入质量标准中，那该项目的检测就转变为放行检测。所以是否执行GMP不是以研究院和生产公司的企业性质来区分，如检测的项目性质来决定，如是否是放行项目？检测批次是否是验证（或中试报批批次）？所以了解研究性检测和放行性检测的概念对企业在建立质量体系的委托检验规程和操作特别重要，如是研究性检测或非验证批的放行项目的检测委托不需要按照GMP要求审计，甚至不需要现场审计，但需要资质和质量管理方面的问卷调查，而放行检测委托需要进行审计GMP符合性等现场审计。
二、药品研发质量体系建立和运行常见的问题：
企业中国医药行业的发展，研发企业占半边江山，但对于药品研发企业灰色GMP的质量管理，没有统一的管理规范，在实际执行规程中，或过于严格、僵硬的套用生产的GMP质量管理，或过于宽松，甚至以为不执行GMP就不需要质量管理，导致药品研发过程中的质量管理问题屡见不鲜，接下来，我就和大家谈谈药品研发质量体系建立存在的一些常见问题。
1、未建立研发质量管理部门。研发企业特别是小型的研发企业未建立独立的研发质量管理部门，没有开展研发质量管理工作或由研发人员或项目管理人员兼任该项工作，当研发中出现与质量有关的问题时，可能会出现以牺牲质量来换取研发项目进度的情况。
2、质量管理运行不到位。有的企业虽然成立了研发质量管理部，但是制度不完善，缺少足够的授权，项目负责人和部门负责人的权力大于研发质量负责人，导致在实际研发工作中质量管理部门形同虚设。有的照搬《药品生产质量管理规范》(GMP)，未根据研发不同阶段的实际情况和特点针对性地建立研发质量管理体系，导致研发效率低下，或缺少技术转移过程中的相关流程和规范，导致技术转移不畅，甚至产生研发和生产体系相互推诿责任的现象。
3、研发质量管理执行不到位。研发人员对质量管理的理解不深刻，质量管理意识淡薄，在药品研发过程中质量管理执行不足、原始记录不规范、偏差及超标调查不充分等问题突出。对研发人员缺少相应的质量管理意识和制度执行力的培训提升。
4、未能厘清技术问题和质量管理问题。部分研发企业在药品前期开发过程中研究不足，分析方法验证不充分，工艺验证方案设计不科学等，这些问题实质是技术问题，而非质量管理的问题，也是研发企业普遍存在的问题，需要加以改善和提高。
三、药品生产质量体系建立和运行常见的问题
对于生产企业来说，一般都有较完善的质量体系，但不同企业建立的质量体系又千差万别，这些不同质量体系的差异又在哪里？到底什么样的质量体系才算好呢？一般来说，不同企业的质量体系架构是不完全相同的，比如：在文件架构上，企业根据实际现状，有各自的排版格式、审核方式、审批流程。而质量标准体系的建立，根据喜好不同，有的以物料名称为主线建立，相同物料名称，则建立同一个质量标准，有的以物料的来源和用途为主线来建立，物料来源、用途不同建立不同的质量标准。
再说TM/SOP建立，受管理思维差异有的以质量标准为主导，一个质量标准建立一个SOP，而有的则喜欢以检验项目为主导，一个项目建立一个SOP。至于检验记录书写，根据个人习惯有的喜欢用记录本按实验过程顺序来记录，而有的则喜欢用专用的ATR记录，以检品批次为主导书写。至于用哪个更好，这就仁者见仁，智者见智了，没有哪一个模式称之为最好，只有适合自己的就是最好的！
当然不管用哪种模式，受人员知识水平、经验能力，对法规的依从性不同等影响，也会有不同差异。建体系难，维护体系更难。下面就质量体系维护中经常遇到一些问题谈谈我个人的看法。
1、供应商审计问题。按照GMP要求对物料供应商进行审计，通常有两种形式：即现场审计和问卷调查，实际审计过程中需要根据物料风险来合理选择使用哪种方式。对于通过中间商采购物料的审计，审计往往是销售商而非生产企业。对于原料药生产的起始物料，审计时按照药品的GMP要求进行，过于严格。而对影响原料药生产质量的风险大的因素却没有重点审计，如车间是否多品种生产（如有，防止交叉污染措施）？使用的溶剂是否有一类溶剂？溶剂是否回收（如有，是否有科学评估）？是否有混粉工序等？也没重点审核质量标准之外的对药品质量有影响的物理质量要求，如晶型和晶癖等。
2、OOS和偏差调查。药品生产企业的OOS和偏差调查由于受人员态度或专业水平限制，调查往往流于形式，没有找到根本原因，导致纠正预防措施没有针对性。甚至由于任务大时间紧，对于出现的偏差可能一边调查一边进行生产或检验，导致偏差没有及时关闭或者避重就轻，找个原因绕过偏差。这些紧急措施看似加快了工作进度，事实上由于问题没有调查清楚，纠正预防措施方案不完善，从而导致同样的偏差重复发生，造成不必要的浪费和损失。
3、人员培训。企业遇到人员紧缺时，入职后赶快上岗实验！培训在岗位上边工作边进行！人员培训不到位导致的差错引起更多的OOS和偏差，从而耗费更多的人力精力导致工作效率更低。
四、药品使用质量体系建立和运行常见的问题：
在药品的流通使用环节，一般医院均设有质管科，主要负责医疗服务质量管理，保证服务质量水平，这是医院管理的基础内容。现今,医疗服务质量的提升已经逐渐成为医院管理的重点内容, 医疗机构在药品使用的质量管理体系方面非常薄弱，主要表现有以下几点。
1、法规监管不建全。《医疗机构管理条例》涉及药品管理的规定只有第36条：医疗机构必须按照药品管理的法律、法规，加强药品管理。依据该法规，医疗机构均可以配用药品，至于医疗机构是否具备配用药品的条件，药品监督管理部门事前无法监控，只能在事后对其违规行为进行处罚。监管环节的漏洞也同时弱化了医疗机构药品质量管理意识，致使单位领导对此工作重视不够。
2、药品管理制度问题。药房药品管理不规范现象普遍存在，尤其是一些小卫生院，没有建立相应的药品管理制度和真实完整的药品购进、验收记录；未按规定索取、保管发票；未建立药品采购档案，未执行进货检查验收和出入库登记制度。使药品的购入和使用无凭证可查，购药缺乏供货方的相关资料，不向供货方索取有关证明，由于没有建立相应的药品管理制度，造成职责不清，责任不明等现象。
3、药品采购存贮问题。药品贮存是医院药品使用质量管理比较常见的问题，主要表现在贮存条件不符合要求特别冷藏、避光的药品贮存或没有条件，或有条件没有很好运行，特别没有设备出现故障等偏差的解决规定，药品采购没有正规的台账，没有做到很好的可追踪性。
4、药品滥用问题。我国医疗药品滥用问题非常严重，值得关注。
抗生素的滥用：滥用抗生素会引起过敏反应、其他不良反应、耐药性等一系列问题。对于一般伤风感冒，有人亦用抗生素治疗，这不仅是一种浪费，而且可引起不良反应，促使细菌产生耐药性，增加合并症，延长病程。小儿的急性上呼吸道感染应用抗生素预防，结果亦往往得不偿失，病程多数因之延长。滥用耳毒性抗生素如卡那霉素、新霉素、万古霉素、妥布霉素、链霉素等，对耳蜗神经可造成损害，产生听力减退甚至耳聋，老人及小儿尤易发生。
解热镇痛药的滥用：目前国内解热镇痛药中销售量最大的是解热镇痛片（即APC片，含非那西丁、阿司匹林和咖啡因）与去痛片（即索密痛片，主要含氨基比林和非那西丁）。这类药物如果滥用，必然会造成药源性疾病，有时还形成对药物的依赖性。长期服用含非那西丁的制剂，可引起肾乳头坏死、间质性肾炎等，甚至可能诱发肾盂癌和膀胱癌。
中药的滥用：人们以为使用中药比西药安全。中药无毒副作用，中药可长期服用，多服补药可防病，煎药时间越长越好。中药相对地说比西药的毒副作用要小些，但中药内也有剧毒药，如服用不当，一样会引起不良反应。
补药的滥用：补药是一般人对维生素及其他营养药、补血药或某些中药补益药（如人参）的俗称。人体对于这些药物的需要大都有一定限度。维生素A：小儿一次用量超过30万单位（约浓缩鱼肝油6g），成人超过50万单位，可能引起急性中毒。若小儿每日服5-10万单位以上，连续服药超过6个月，或不满半岁的婴儿每日服1.85万单位，连用3个月，都可引起慢性维生素A中毒。
抗衰老药维生素E（生育酚）：大剂量（每日超过100毫克）和长期服用。可出现各种非特异性不适感。使用超过6个月以上者，易引起血小板聚集、血栓形成等不良反应。维生素C 大剂量服用后，可产生腹泻、导致泌尿道胱氨酸沉淀或形成草酸盐石块。
五、结语：
一个科学质量体系应该如何进行？
首先要树立一种学习意识，保持一颗“善变”的心。在质量体系建设中，没有最好，只有更好，没有哪一个公司是尽善尽美的，要居安思危，不断学习，永远不要说：“我们以前一直这么做，不也没事吗？”不断自查整改、修正完善，时刻向更好改变。其次要正确对待偏差和变更，将偏差和变更看作是解决问题的首要工具。发现异常立即终止！启动偏差。调查原因关闭偏差！CAPA跟踪。没有哪一个偏差可以随便被关闭，且保证在关闭之前始终处于被跟踪状态！让偏差和变更贯穿管理工作的始终，对于偏差要具有一定的实识别能力，没有偏差不代表工作中没有差错，偏差不能被识别才是最大的风险！如何维护好质量体系？
一是认真对待每一个缺陷，不欺骗，不隐瞒，不怕有缺陷，将每一个缺陷都应列入偏差，进行调查和纠正。
二是对文件严格的依从，将文件作为我们行动的唯一指南！哪怕文件错误，员工也应执行，除非文件升版！
三是对流程绝对的顺从，没有人可以随便打破流程！这里我要说，领导是质量体系的建立者，同时也是质量体系的破坏者!而员工，一般只是工作失误和侥幸心理！
这听起来好象有点耸人听闻和主观臆断！但却是事实。因为领导会有“特例处理”，而体系维护只有习惯，没有特例，否则特例也会变成习惯！四是树立质量永远是第一位的思想 ，把风险评估作为一切问题的出发点和终止点！也不要心存侥幸，实事求是是解决问题的根本出路！
作者：夏振华
