验证与确认的概述
在新版GMP 中对“验证”进行了重新的定义，并将确认作为一个独立的概念从验证中分离出来。
其中规定:
验证是有文件证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。
确认是有文件证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
验证和确认本质上是相同的概念，确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器，而验证则用于操作规程和检验方法、生产工艺或系统。
同时新版GMP还将验证和确认的范围也进行了扩展。在确认中引人了设计确认的概念从而将开发过程也列人了确认的范围。验证的范围也从单纯针对产品的生产验证扩展为包含所有的生产工艺、操作规程和检验方法，并且新增加了清洁程序验证的内容。
验证的分类
1、前验证
前验证通常指投人使用前必须完成并达到设定要求的验证。这方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。
无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌、干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证，因为药品的无菌不能只靠最终成品无菌检查的结果来判断。对最终灭南产品而育，我国和世界其他国家的药典一样，把成品的染菌率不得超过百万分之一作为标准:对不能最终灭菌的产品而言，当置信限设在95%时，产品污染的水平必须控制在千分之一以下。这类工艺过程是否达到设定的标准，必须通过前验证—以物理试验及生物指示剂试验来验证。
氨基酸以及葡萄糖类输液产品生产中采用的配制系统及灌装系统的在线灭菌程序应当前验证，因为企业必须有可靠的手段，在系统出现异常的微生物污染时使污染受控。冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌，灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶、胶塞的灭菌以及最终可以灭菌产品的灭菌，冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于前验证的类型。前验证是这类产品安全生产的先决条件，因此要求在有关工艺正式投人使用前完成前验证。
新品、新型设备及其生产工艺的引人应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新品开发计划的终点，也是常规生产的起点。
对于一个新品及新工艺来说，应往意采用前验证方式的一些特殊条件。由于前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。因此，前验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。
从现有资料的审查中应能确信
1. 配方的设计、筛选及优选确已完成；
2.中试性生产已经完成， 关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清；
3.已有生产工艺方面的详细技术资料，包括有文件记载的产品稳定性考察资料；
4.即使是比较简单的工艺，也必须至少完成了一个批号的试生产；
此外，从中试放大至试生产中应无明显的“数据漂移”或“工艺过程的因果关系发生畸变”现象。为了使前验证达到预计的结果，生产和管理人员在前验证之前进行必要的培训是至关重要的。
2、同步验证
同步验证系指“在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据以证明某项工艺达到预计要求的活动”。以水系统的验证为例，人们很难制造一个原水污染变化的环境条件来考察水系统的处理能力并根据原水污染程度来确定系统运行参数的调控范围。
例：维生素C泡腾片的生产往往需要低于20%的相对湿度，而相对湿度受外界温度及湿度的影响，空调净化系统是否符合设定的要求，需要经过雨季的考验。这种条件下，同步验证成了理性的选择。
如果同步验证的方式用于某种非无菌制剂生产工艺的验证，通常有以下先决条件
① 有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分;
② 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好;
③ 对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握；
这种情况下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两方面的结果:一是合格的产品;二是验证的结果，即“工艺重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。
3、回顾性验证
当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回顾性验证的方式进行验证。同前验证的几个批次或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证所依托的积累资料比较丰富;从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性更好。
回顾性验证具备的必要条件
① 通常需要求有 20个连续批号的数据，如回顾性验证的批次少于20，应有充分理由并对进行回顾性验证的有效性作出评价。
② 检验方法经过验证， 检验的结果可以用数值表示并可用于统计分析。
③ 批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件。不难理解，没有明确的工艺条件下的数据是无法用作回顾性验证的。以最终混合而言，如果没有设定转速，没有记录最终混合的时间，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析。又如，成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何对偏差的调查及说明，这类缺乏可追溯性的检验结果也不能用作回顾性验证。
④ 有关的工艺变量必须是标准化的， 并一直处于控制状态。如原料标准、生产工艺的洁净级别、分析方法、微生物控制等。
同步验证、回顾性验证通常用于非无菌工艺的验证。一定条件下者可结合使用。
经过一个阶段的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起来，进行统计及趋势分析数据和资料包括：
① 批成品检验的结果。
② 批生产记录中的各种偏差的说明。
③ 中间控制检查的结果。
④ 各种偏差调查报告，甚至包括产品或中间体不合格的数据等。
系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的“最差条件”，预示可能的“故障”前景。回顾性工艺验证还可能导致“再验证”方案的制订及实施。回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案，却需要一个比较完整的生产及质量监控计划，便于收集足够的资料和数据对生产和质量进行回顾性总结。
4、再验证
再验证，是指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。
根据再验证的原因，可以将再验证分为药监部门或法规要求的强制性再验证、发生变更时的“改变”性再验证、每隔一段时间进行的“定期”再验证三种类型。
① 强制性再验证和检定强制性再验证（检定
（1）无菌操作的培养基灌装试验(WHOGMP指南的要求)。
（2）计量器具的强制检定包括:计量标准用于贸易结算，安全防护医疗卫生环境监测方面并列人国家强制检定目录的工作计量器具。
（3）此外一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的必查项目。
② 改变性再验证
药品生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系统、材料及管理或操作规程作某种变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响，因此，需要进行验证，这类验证称为改变性再验证。
例:原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式(如将铝塑包装改为瓶装)的改变;工艺参数的改变或工艺路线的变更等。
③ 定期再验证
由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统等。因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下，也应定期进行再验证。
确认的要求
确认包括设计确认(DQ)、安装确认(IQ)、 运行确认(OQ)和性能确认(PQ)。
GMP (2010 年修订版)对这几种类型确认所应实现的目标有如下要求:
第一百四十条应建立确认和验证的文件和记录， 并能以文件和记录证明达到以下预定的目标:
1.设计确认
2.安装确认
3.运行确认
4.性能确认
厂房、设施、设备等的生命周期包含设计、采购、施工、测试、操作、维护、变更以及退役，而确认工作应贯穿生命周期的全过程，确保生命周期中的所有步骤始终处于一种受控的状态。
确认中的测试项目、范围和程度由风险分析而定。当发生变更时，应执行变更管
理程序并通过风险评估确定是否需要进行再确认。
1、设计确认
新的厂房、设施、设备确认的第一步为设计确认(DQ)。设计确认是有文件记录的对厂房、设施、设备等的设计所进行的审核活动，目的是确保设计符合用户所提出的各方面需求，经过批准的设计确认是后续确认活动(如安装确认，运行确认，性能确认)的基础。
通常，设计确认中包括以下的项目:
① 用户需求说明文件( user requirement specification, URS)用户需求说明文件是从用户角度对厂房、设施、设备等所提出的要求。需求的程度和细节应与风险复杂程度相匹配，其中可以针对待设计的厂房、设施、设备等考虑以下内容。
（1）法规方面的要求(GMP要求、环保要求等)。
（2）安装方面的要求和限制(尺寸、村质、动力类型、洁净级别等)。
（3）功能方面的要求。
（4）文件方面的要求(供应商应提供的的文件及格式要求，如图纸、维护计划。使用说明、备件清单等)。
② 技术规格说明文件( technical specification, TS)技术规格说明文件是从设计者角度对厂房、设施、设备等怎样满足用户需求所进行的说明。
技术规格说明应根据用户需求说明文件中的条款准备，其中应包括必要的技术图等。
③ 对比户需求说明和技术规格说明可采用表格的方式将需求条款与设计条款进行逐条比对并将对比的结果进行记录。为了方便对比以及对相应条款进行引用，建议对每一条需求和技术规格单独编号。
④ 风险分析应通过风险分析确定后续确认工作的范围和程度，并制定降低风险的措施。降低风险的措施可以是确认中的某项具体测试、或者增加相应的控制或检查规程等，这些措施的执行情况需在后续的确认活动中进行检查。
2、安装确认
应对新的或发生改造之后的厂房、设施、设备等进行安装确认:设备、设施，管路的安装以及所涉及的仪表应对照工程技术图纸及设计确认文件进行检在;供应商提供的操作指导、维护和清洁的要求等文件应在安装确认过程中收集并归档:新设备的校准需求和预防性维护的需求应在这一阶段定义。
安装确认应包括以下的检查项目但不局限于。
① 到货的完整性
将到货的实物与订单、发货单、DQ文件等进行对比;检查设计确认文件中所规定的文件(如操作说明、备件清单、图纸等)是否齐全。
② 材质和表面
检查直接接触产品的设备材质类型和表面的光滑程度;检查可能对产品质量产生影响的其它物质(如润滑剂、冷却剂等)。
③ 安装和连接情况
对照图纸检查安装情况(机械安装、电器安装、控制回路等);加工情况(如焊接、排空能力、管路斜度、盲管等);设备等的标识(内部设备编号的标识、管路标识等);检查设备设施等与动力系统(如供电)的连接情况;检查设备设施等与公用设施(如压缩空气系统、冷水系统等)的连接情况。
④ 初始清洁。
⑤ 校准
对厂房、设备、设施等的控制或测量用的仪表等进行校准需求的评估;对需校准的仪表等建立校准方法;完成初始校准。
⑥ 文件收集及整理
(归档)由供应商提供的操作指导、维护方面的要求;建立设备设施等的工作日志(logbook); 技术图纸等的审核(确认为最新状态)。
3、运行确认
运行确认(0Q)应在安装确认完成之后进行。其中的测试项目应根据对于工艺、系统和设备的相关知识而制定;测试应包括所谓的“最差条件”即操作参数的上下限度(例如最高和最低温度)，而且测试应重复足够的次数以确保结果可靠并且有意义。
运行确认应包括以下内容（不局限于）：
① 功能测试
设备的基本功能;系统控制方面的功能(如报警、自动控制等);安全方面的功能(如设备的急停开关功能，安全联锁功能等)。
② 培训
在运行确认结束之前，应确认相关人员的培训已经完成，其中应至少包括设备操作、维护、以及安全指导方面的内容。
③ 检查OQ中所使用到的测量用仪器
必须确保运行确认中所使用的测量用仪器仪表等都经过校准。
④ 检查相关文件的准备情况
以下文件都应在运行确认结束前完成。
（1）操作规程与设备设施操作、清洁相关的操作规程应在运行确认过程中进行完善和修改并在运行确认结束之前完成。
（2）预防性维护计划新设备已加入企业 预防性维护计划中。
（3）校准计划。
（4）监测计划。
4、性能确认
性能确认(PQ)应在安装确认和运行确认成功完成之后执行，尽管将性能确认作为一个单独的活动进行描述，在有些情况下也可以将性能确认与运行结合在一起进行性能确认是通过文件证明当设备、设施等与其他系统完成连接后能够有效地可重复地发挥作用，即通过测试设施、设备等的产出物(例如纯化水系统所生产出的纯化水、设备生产出的产品等)证明它们正确的性能。
性能确认中可以使用与实际生产相同的物料，也可以使用有代表性的替代物料(如空白剂);测试应包含“最差条件”，例如在设备最高速度运行时测试。
在很多情况下，确认(安装确认和运行确认)是与试运行同时执行的，它们的内容存在重叠的情况，即试运行中的某些测试或检查项目与确认中的项目相类似甚至今全相同。
References:
[1]《药品质量生产管理规范》2010修订版
[2]《药品GMP实训教程》
