本文来源：分享一个气球给你 公众号 作者：WY
许多人觉得新发布的这个文件看着眼熟，因为上个月刚发布了境外已上市境内未上市药品的药学技术要求征求意见稿，而几个月前发布过境外已上市境内未上市药品的临床技术要求征求意见稿，但值得一提的是，本次正式版的《境外已上市境内未上市药品的临床技术要求》有重要修订的
正式稿的发布再次肯定了一点：与药学技术要求的适用范围不同，境外已上市境内未上市药品的临床技术要求的适用范围，是不包含“境内已上市仿制药的化药3类药品”的。
临床技术要求的适用范围：境外已上市境内未上市的药品，主要包括两类情形：（1）境外已上市的原研化学药品和治疗用生物制品；（2）境内外化学药品仿制药。
一、正式稿与征求意见稿比较的重要修订
1、对于境外已上市境内未上市药品的仿制药的临床试验要求，需结合原研药品临床评价结果及制剂学两个方面的因素综合考虑后确定。
基于原研药品临床评价结果，开展必要的中国患者人群临床试验的要求与原研药品一致。由于难以获得原研药品完整临床试验数据，可能影响对原研药品进行充分临床评价，故通常需开展必要的临床试验以支持仿制药用于中国患者的安全性和有效性评价。
上述这句标红的文字是正式稿新增的。也就是说，虽然谈了半天豁免条件，但若是仿制境内未上市药品（再次重申，这不等于化药3类），通常需要开展必要的临床试验，原因是在没有商业合作的情况下，仿制药企业难以获得原研药品完整临床试验数据。大部分情况下，这类产品会落在“安全有效但缺乏种族敏感性数据”的情形里，进行桥接性临床试验。
2、将原“特殊情形的考虑”章节进行精简合并，保留“新剂型（增加有临床优势的要求）”、“新给药途径”、“新复方”，删去“新规格”，新增“新用法用量”。
具体为：对于境内已上市药品增加境外已批准境内未批准的新剂型（有临床优势的）、新给药途径、新用法用量，用于境内已上市药品已批准适应症的情形，以及境外已上市境内未上市新复方药品中各单药均已在境内上市的情形，在同时满足以下条件时，可考虑基于境外临床试验数据评价情况，减或免临床试验：
①已上市原研药品完成的临床试验数据显示，该药品用于中国患者的获益大于风险，且与境外人群数据相比未见明显种族因素的影响；
②递交的该药物新剂型、新给药途径、新用法用量，或新复方的境外临床试验数据可用于充分评价其安全性和有效性。
这里有几个重要信息：
1）“新剂型”、“新给药途径”、“新复方”、“新用法用量”的相关数据中，包含中国患者的临床试验数据，是减免临床试验的必要条件；
2）中国患者与境外人群没有明显种族因素影响也是必要条件；
3）想要减免临床试验，提交的境外临床试验数据是充分的。这项要求普通的仿制药企业很难满足，但也不排除境内外商业合作或者研究充分的药品进口。
4）同时满足“中国人群”和“临床数据充分”两个条件才能考虑减免临床试验。这将有利于已开展国际多中心（尤其包含中国境内的中心）的原研企业加快境外已上市产品在境内注册上市，也给跨国仿制药企业打开中国市场提供了新的思路。
但对于普通境内仿制药企业而言，基本不应对这类注册申请豁免临床试验报以太大希望，在立项时应做好进行临床试验的打算。
5）在原批准用法用量范围内增加新的规格，并不改变用法用量，不在临床技术要求的范畴，但当改变了用法用量，就要考虑临床试验。
3、对于境内已上市药品增加境外已批准境内未批准的新适应症的临床试验要求，精简为：除应遵循上述临床评价基本逻辑和临床试验要求外，因涉及疾病和药物等多维度复杂因素，应具体问题具体分析，建议申报前与监管机构进行沟通。
也就是说，境内已上市药品增加境外已批准新适应症从原来复杂的十几条要求精简为一句话：情况复杂，不宜一概而论，请在申报前和监管机构沟通。
4、对于药品安全有效性数据不充分的情形，除了原征求意见稿中要求的“应按新药要求开展必要的探索性和确证性临床试验”外，还增加了“申请人应慎重研发”这句警示。
在集采政策环境下，许多企业寻求差异化产品时，会从世界各地网罗小众产品进行仿制，有时由于上市国家的监管要求不高或者年代久远，确实会遇到其境外上市的安全有效性数据不充分的情况，本次临床技术要求明确了一点：这样的药品，不仅建议慎重仿制，而且建议慎重进口，不排除最终不批准的可能。
5、不全盘接受欧美日的核查结果和结论，改为基于风险开展临床试验数据核查。
“在监管机构无法对境外上市原研药品临床试验数据进行核查的情况下，可考虑接受境外先进监管机构（如美国FDA，欧盟EMA，日本PMDA）的核查结果和结论”，变为“申请人可向药品审评部门提供证明支持其上市申请的临床试验数据质量的相关文件或资料。境外管理规范国家的监管机构核查结果和结论可作为临床试验数据质量评估的参考。中国药品监管机构基于风险对用于支持在中国境内注册上市的临床试验数据进行必要的核查。”
二、境外原研药品临床试验要求主要包括以下4种情形
三、境外已上市境内未上市药品的仿制药的临床试验要求
对于境外已上市境内未上市药品的仿制药的临床试验要求，需结合原研药品临床评价结果及制剂学两个方面的因素综合考虑后确定。
基于原研药品临床评价结果，开展必要的中国患者人群临床试验的要求与原研药品一致（见上表）。由于难以获得原研药品完整临床试验数据，可能影响对原研药品进行充分临床评价，故通常需开展必要的临床试验以支持仿制药用于中国患者的安全性和有效性评价。
小结一下
1）正式发布的《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》有利于布局中国境内多中心临床试验的境外上市药品在境内缩短研发周期，尽早上市。
2）对于境内仿制药企业而言，仿制境内未上市产品应在充分调研种族差异的基础上，做好进行桥接性临床试验的准备。
3）与药学技术要求的适用范围不同，境外已上市境内未上市药品的临床技术要求的适用范围，是不包含“境内已上市仿制药的化药3类药品”的。
以下是正式版相对于征求意见稿的具体修订情况
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