新版 GMP 第 225 条明确了“留样”的概念：企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。并特别指出，用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样考察目的：考察对象：考察时间、频次：考察环境：考察批次：考察项目：考察需量：稳定性考察考察目的：考察对象：考察时间、频次：考察环境：考察批次：考察项目：考察需量：持续稳定性考察考察目的：考察对象：考察时间、频次：考察环境：考察批次：考察项目：考察需量：原料药或制剂稳定性研究那些事
摘要
1、稳定性试验放置条件的由来
因人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）三个地区仅包含了气候带Ⅰ和气候带Ⅱ，故在1993年10月协调的稳定性研究指导原则中设定长期试验的放置条件为25°C±2°C/60%RH±5%RH；后因ICH国家/地区的药品生产企业的产品普遍在全球多种气候的国家或地区上市，ICH于2003年2月修订了稳定性研究指导原则（Q1A/R2）中长期试验的放置条件，由25°C±2°C/60%RH±5%RH调整为25°C±2°C/60%RH±5%RH或30°C±2°C/65%RH±5%RH。
2、稳定性试验的类型（1）影响因素试验
（2）加速试验
（3）长期试验
总之，所有稳定性试验设计的原则应该依据试验的目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。
3、稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑（1）样品要求
表1稳定性试验样品批次要求
项目影响因素试验加速试验长期试验
（2）考察项目的选择一般性原则
1）原料药考察项目
2）制剂考察项目
3）制剂与包材相互作用考察
最后，在手性药物的稳定性考察中，还有一个问题是：在原料药的稳定性中考察了立体构型的稳定性后，不再考察制剂中的立体构型稳定性。产生这一问题的根源是，既然已在原料药中对此问题做了充分的研究，就无必要在制剂中重复进行考察，尤其当原料药的结果显示立体构型比较稳定时。其实这一问题和在制剂中考察有关物质是一样的道理。有关物质检查作为反映质量变化的一个重要指标，在原料药与制剂的稳定性考察中，都是一个必须的质控指标。
同样，立体构型是手性药物的一个重要结构特征，立体异构体杂质也是有关物质的一部分，在稳定性考察中均须对立体异构体杂质进行必要的监控，以全面反映手性药物的稳定性。另外，即使已证明原料药的立体构型在一般情况下是稳定的，也不能保证在制剂中各种辅料的存在下，在特定的制剂工艺条件（酸、碱、溶液状态、高温等）下，立体构型仍然稳定。所以，仍有必要在制剂中监测其立体构型的稳定性。
4、原料药稳定性研究
表2原料药稳定性试验考察项目一般性原则
考察项目影响因素试验加速试验长期试验时间0、5、10、30天6个月（至少包括初始和末次的3个时间点，如0、3、6月）≥12个月（第一年3个月一次；第二年6个月一次；以后每年一次至有限期）
（1）影响因素试验注意事项
可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。
固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度不超过3mm（疏松原料药厚度可略高些）；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。
（2）加速试验注意事项
原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化”。如长期试验的放置条件为30°C±2°C/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件试验。拟冷藏保存（5°C±3°C）的原料药，加速试验条件为25°C±2°C/60%RH±5%RH。
如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，温度由50°C或60°C降低为40°C，湿度由92.5%RH降低为75%RH等。新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月的试验数据。
另外，对拟冷藏保存的原料药，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试一批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验。
目前尚无针对冷冻保存（-20°C±5°C）原料药的加速试验的放置条件；研究者可取一批样品，在略高的温度（如5°C±3°C或25°C±2°C)条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。对拟在-20°C以下保存的原料药，可参考冷冻保存（-20°C±5°C）的原料药，酌情进行加速试验。
（3）长期试验注意事项
注册申报时，新原料药长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期（复检期）。仿制原料药长期试验在《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2015年第80号）和《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》（2016年第120号）文件中关于稳定性试验的申报资料要求，具体如下：化学仿制药上市申请和一致性评价申请时，在注册批生产规模符合要求的前提下，申报资料至少需要包括三批中试规模及以上批次样品6个月长期稳定性试验数据。
