FDA在2012年10月颁布了《仿制药用户收费修正案》（GDUFA），该法案旨在向公众提供安全有效的仿制药，并提高审查过程的可预测性。近日，FDA出台了关于该修正案的问答指南（版本1），旨在通过阐述FDA认为常见的问题使法案透明化和合规化。本指南根据外界对GDUFA 的疑问以及对问答指南版本1的建议而起草，并在版本1的基础上增加了FDA和工业界关心的内容。
2016年7月，FDA公布了2017财年（2016年10月1日生效至2017年9月30日到期）GDUFA收费标准。
表1 GDUFA费用问答一览表
ANDA申请和补充申请费用
问题18:ANDA和PAS申请费用为多少？
ANDA和PAS费用在每个财年年度开始的前60天内发布（通常为每年8月得第一周）。2017财年ANDA申请费用为70,480美元，PAS费用为35,240美元。
问题19:ANDA和PAS申请费用缴纳期限？
ANDA和PAS费用应在在提交申请之日缴纳。
问题20：如果ANDA和PAS被FDA拒收，是否会退回部分申请费？
在某些情况下，可能会部分退款。若申请被拒收的原因与没有支付费用无关，那么所支付费用的75％将退还给申请人。
问题21：若FDA根据FD&C法案第505（j）(4)节拒收ANDA或PAS，ANDA申请人如何收到75%的退款？
若申请退款，申请人需电子邮件至CDERCollections@fda.hhs.gov，并附上相应的税号（所有国内公司需要）或DUNS号码（所有国外公司需要）和退款地址。若要加快退款程序，请在ANDA / PAS被拒收后尽快提交退款申请。若未提交退款申请，FDA将在定期审查未退款事项期间发起退款。
问题22：申请人再次提交此类已被拒收的申请时是否需要在重新提交时支付另一笔全额费用？
需要。
问题23：何时回复拒收信被视作重新提交？
回复中对拒收信指出的所有缺陷（包括大缺陷、小缺陷、eCTD）进行修正的认为是重新递交，因此需要重新缴纳申请费。对拒收信指出的缺陷要求重新评审的不属于重新递交，因此不需要重新缴纳ANDA申请费。
问题24：未能支付ANDA或PAS申请费的后果是什么？
在缴纳日起20日内未能支付费用的， ANDA或PAS将不会被受理。
问题25：若ANDA或PAS申请人在缴纳日起20日后支付其申请费，则FDA将如何界定申请日？
若申请人未能在费用缴纳日的20日内付款，则其申请将视为提交日时资料不完整。只要FDA判定该申请没有违反21 CFR 314.101(d)和(e)中的条例，当申请费用缴清之日视为申请日。
问题26：如果ANDA或PAS被撤回，FDA会退款吗？
不会。
问题27：若在费用支付前ANDA或PAS被撤回，是否还需支付费用？
是的，一旦申请提交，即产生了ANDA或PAS费用，即使该申请在费用支付前被撤回，申请人也应该承担缴费义务。
问题28：什么是通用名药提交？
通用名药提交是指ANDA申请、ANDA修订或ANDA的优先审批补充（PAS）。
问题29：若仿制药申请中直接提交API的信息，而非引用DMF，申请人是否需要支付额外的费用？
需要。对用其自有设备生产的API且之前没有支付API相关费用的，申请者需要支付 API相关费用。同DMF费用支付一样，此费用只需支付一次。
API相关费用总额是一个与ANDA申请中引用API数量及API生产设备数量相关的函数。若ANDA申请援引的每一API涉及多个工厂的， ANDA申请者应对每个API工厂支付API相关费用。详见下面例子。
GDUFA规定ANDA申请直接引用API而非DMF的，应为之前未缴纳费用的每一API工厂支付费用。
例一：
某申请者提交了ANDA申请中对API生产的描述，非通过引用DMF方式。
在该例子中，申请者需要支付的API相关费用为：
金额=（API数量（Alpha+Beta+Gamma）+额外工厂数量（Alpha 2 + Alpha 3 + Beta 2））x DMF 费用
=（3+3）x DMF 费用
例二：
某例一中申请者又提交了第二个产品新申请，并提交了以下API生产的信息，非通过引用DMF方式。
API Alpha，Beta和Gamma费用已支付，因此不需要支付额外费用。此外，该公司也已支付除Gamma 2外其他所有额外工厂的费用，因此仅需要支付Gamma 2的费用即可。
在该例子中，申请者需要支付的API相关费用为：
金额=（API数量（Delta）+额外工厂数量（Gamma 2））x DMF 费用
=（1+1）x DMF 费用
问题30：上述例子中每个API工厂的引用费用和API工厂必须支付的年费有区别吗？
有区别。上述例子是指，对于DMF中提交的每一API工厂信息，应通过上述公式进行叠加得出DMF总费用。交信API工厂年费指的是ANDA或DMF认证中每个设施所需支付的费用。
问题31：说明书或微生物学信息变更需要支付PAS申请费吗？
需要。所有PASs，包括说明书或微生物学信息都需要支付PAS申请费。
问题32：什么时候应该支付连续提交的ANDA申请费？
某些情况下，例如当RLD只拥有新化学实体(NCE)专利保护, ANDA申请人选择连续提交完整的ANDA申请的方式。这是由于ANDA申请人只有在RLD行政保护期(5年)的最后一年才能提交ANDA申请,除非申请人对其进行专利挑战。同一ANDA的多个申请，仅需支付一次费用。
上述情况下，ANDA应当在收到OGD确认其申请有效后汇出申请费。一旦专利被授权，申请人也收到了OGD的确认函，申请人将有20天的时间来支付其用户费用。
制剂（FDF）或API工厂费用
问题33：美国本土和国外制造商，制剂（FDF）和API工厂费用分别指什么？
制剂（FDF）或API工厂年费根据当年通过自我鉴定的工厂数量、通货膨胀和其他相关因素进行调整，费用标准在每个财年开始的前60天内发布（通常为每年8月得第一周）。
问题34：工厂费用何时缴纳？
工厂费需在每个财年的10月1日起的第一个工作日，或在“拨款法”规定该年度的收费标准和义务后的第一个工作日起开始缴纳。
问题35：什么情况下会产生工厂费？
若在仿制药申请中某工厂被认证批准生产API或FDF，就会产生工厂费。根据用户费用相关法规规定，“工厂”是指同一管理体系下（直接或间接），并在同一地理区域或地址的从事API或FDF生产或加工的企业、工厂或其他实体。
问题36：所有进行自我认证的工厂、生产点和组织都需要支付工厂费吗？
自我认证本身不需支付GDUFA工厂费，大多数自我认证的工厂（包括生产或准备生产人用仿制药原料药或制剂的工厂）需要支付年费。其他生产点或组织（包括仅生产正电子成像（PET）药物的工厂或仅提供药品检测、再包装或再标签的生产点）仍需要进行自我认证，但是无需支付工厂年费。需注意的是，虽然再包装商不需要支付用户费用，包装商大多情况下就是FDF制造商，则需要支付工厂费。
问题37：若某工厂是在该财年工厂费用支付缴纳期限后，首次或即将在ANDA申请中认定，其是否需要支付该年度的费用？
不需要。是否需要支付该年费主要取决于认证行为是否在该财年费用缴纳期限内（一般为每财年10月1日或之后的第一个工作日）。大多数情况下，关键问题在于缴纳期时该工厂是否在ANDA申请中被援引。
若某工厂在该财年工厂费用支付缴纳期限后，首次或即将在ANDA申请中被认证，该工厂在下一个费用支付缴纳期支付工厂费用。缴纳工厂费后，若援引被取消或药品申请被撤回的，费用将不被退还。
问题38：如何确保某工厂将不需在ANDA申请中认定，因此不需再缴纳新的用户费用？
当该工厂不再生产制造某ANDA申请人所需的API或FDF时，ANDA申请者应当从其ANDA申请中移除对该工厂的任何引用，该工厂无需新的支付费用。ANDA申请人可以移除不再援引的工厂，但若ANDA申请人未指定另一适合的场地代替被移除场地的功能时，则需要提供更多的认证资料。
对于ANDA申请中没有涉及的工厂，ANDA申请人只有在工厂所有者允许对其工厂进行援引时，方能对该工厂进行认证。若该工厂所有者撤回援引许可，该工厂从FDA收到其撤销通知日起，不再被ANDA申请所认定。值得注意的是，若认证被撤销，则该工厂将不能生产该ANDA申请涉及的API或FDF。
FDA收到撤销通知前，该工厂仍需缴纳工厂费用。因此，FDA鼓励所有者，若想要撤销其工厂在ANDA申请中的认定许可，可以该财年费用缴纳日之前完成以下步骤：
1、以书面形式通知ANDA申请人和DMF持有人关于其工厂准备撤销其ANDA和DMF许可。
2、通过FDA电子门户给ANDAs和DMFs审评部门提交上述撤销通知的副本，或邮寄到ANDA档案文件室。邮寄地址为：
Office of Generic Drugs (HFD-600)
Center for Drug Evaluation and Research
Food and Drug Administration
Document Control Room
Metro Park North VII
7620 Standish Pl.
Rockville, MD 20855
3、此外，将该撤销通知的副本通过电子邮件的方式发送到用户费用管理和预算编制部门邮箱：CDERCollections@fda.hhs.gov。
4、DMF持有人需同时更新相应的DMF信息。
问题39：若某工厂仅用于生产非仿制药的API或FDF，但在仿制药申请中被援引，则该工厂是否需要支付GDUFA费用？
需要。任何制造人用药物的工厂在工厂费用缴纳日之前被仿制药申请被援引的，应支付GDUFA费用。
问题40：若某工厂在仿制药申请中被援引，但该工厂仅生产非美国市场药物，该工厂是否需要支付GDUFA费用？
需要。
问题41：目前没有制造API或FDF的工厂是否必须支付相应的费用？
如果某工厂在仿制药申请中被认证，就需要支付工厂费用，即使该工厂尚未进行、或暂时或永久性的停止商业规模的API和FDF生产。（参见问题38）
若该工厂在年度缴纳日之后不在出现在任何ANDA申请中，或停止生产所有的API和FDF（包括仿制药和非仿制药的API和FDF），就不再产生额外的费用。然而，费用缴纳日之前未支付的费用仍需在期限内缴纳。
问题42：若某工厂同时生产通用名药的FDF和API，是否会产生多种工厂费用？
是。GDUFA规定，该类工厂每年需支付FDF和API工厂费用，无论其生产的API是单独出售还是进一步加工为FDF后才出售，均需要支付两种工厂费用。
问题43：若某工厂生产用于FDF的API赋形剂混合物或两种以上的API混合物，是否需要支付FDF工厂年费？
一般来说，生产API混合物的工厂需要支付FDF工厂年费。但也有例外，若仅用制剂过程中的中间混合物，则无需支付。根据GDUFA的定义，若存在以下情况API混合物可视为一个API：由于API极不稳定，且不能单独运输时，需要加入其它物质增加其稳定性时。例如一个易氧化降解的API与抗氧化剂混合以保持化学性质稳定，或一个API和赋形剂混合以保持其物理稳定。
无论某工厂生产的API是否直接出售或进一步加工为FDF后出售，任何API、API赋形剂混合物或多种API的混合物均需要支付API年费。
问题44：FDA如何界定GDUFA的包装商？
根据GDUFA规定，包装商为对未包装药品按照ANDA申请中“how supplied”部分进行包装的。每个ANDA都在“how supplied”部分规定了药品的包装要求。
比如，你接收了未包装的药品，并按照上市要求进行包装；或者你接收了按照ANDA申请中“how supplied”部分包装的药品，并首次采用FDA批准的处方外包装说明书的，认为是包装商。
问题45：生产非人用API的设施是否需要支付API工厂费？
若某工厂生产的原料药用于人用药，并符合GDUFA的定义，则其通常需要支付工厂费。
问题46：包装商是否需要支付FDF工厂费？
需要。包装商也是制造商的一种，不管是合同包装商还是申请人自己为包装，均需要支付FDF工厂年费。根据GDUFA要求，再包装商无需支付工厂费。
问题47：质量控制（QC）检测地是否需要支付工厂年费？
不需要。他们仅需进行自我认证。
问题48：国内外仿制药工厂收费标准是否有差异？
有差异。根据GDUFA规定，非美国本土的工厂需比美国本土的工厂多支付不低于15000美元且不高于30000美元的工厂费。该差额是由于出境检查的成本更高。FDA设定每年GDUFA成本差异为15000美元。
问题49：同一公司的两个工厂须分别支付工厂费吗？
是否需要分别支付由地理位置决定。若同一公司的两个工厂生产同一药品，但在不同的地理位置，则每个工厂必须分别支付工厂年费。但是，若不同建筑距离非常近，且存在以下情形，则视为在同一地理位置：
（1）其活动与同一企业密切相关；
（2）其属于同一地方管理部门监管；
（3）FDA在同一检查期间对其进行检查。
问题50：未支付工厂费的处罚是什么？
未支付工厂费将导致以下后果：
（1）支付工厂费前，引用该工厂的新仿制药申请均不可被接收；
（2）若在缴纳期限20日内仍未支付费用，则该工厂会被列入公开的拖欠清单；
（3）FDA将通知ANDA申请人该工厂未缴纳用户费用。
此外，非付费工厂生产的所有FDF和API或由未付费工厂代生产API的所有FDF均被视为假药。这意味着，将这些产品进口到美国或进行州际之间的运输均为违法行为，责任人将被起诉，且扣押所有产品，该产品将被拒绝进入美国。提示：政府可能会根据适用法律对未能支付费用的申请者进行收款行为。
