本期将进行栓剂的处方设计与制备的相关讲解。
栓剂的处方设计
栓剂的处方的设计一般要考虑药物的理化性质、基质的选择以及附加剂的影响。
一、药物的理化性质
1、药物的溶解度
对于以被动扩散机制吸收的药物，药物在腔道体液中的溶解度是药物黏膜吸收的限速步骤，也影响药物从基质中扩散的速率。在黏膜部位的药物浓度差是其被动扩散的主要动力。不同溶解度的药物选择适宜类型的基质，可获得理想的吸收效果。
若药物能完全溶于基质,则不易从基质中释放出来,不利于药物的吸收。如亲脂性药物分散在油脂性基质中，释药速率要低于其分散于水溶性基质中。对于水溶性基质，如聚乙二醇，可溶解在直肠液中，使水溶性和脂溶性药物释放吸收。
2、粒子大小
3、药物的pKa值
因此，可应用缓冲液或缓冲盐来改变腔道内的pH环境，以增加非解离型药物的浓度，从而提高药物的吸收。
二、基质的选择
全身作用的栓剂一般要求迅速释放药物，特别是解热镇痛类药物宜迅速释放、吸收。一般应根据药物性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收。如药物是脂溶性的则应选择水溶性基质；若药物是水溶性的则选择脂溶性基质，可使药物释放速度快，体内峰值高，达峰时间短。
水溶性基质如聚乙二醇类，吸水后逐渐溶解于体液中并释放出药物。当水溶性药物溶解于此类基质溶液中时，药物的吸收速率取决于药物在腔道体液中的扩散速率以及药物在腔道黏膜与体液之间的分配系数。基质的溶解时间、溶解后体液黏度的增加、极性的改变等都会影响药物向黏膜的扩散、分配和吸收。而脂溶性药物则较易从水性基质中释放。
油脂性基质于腔道内软化、熔融后可涂布于腔道黏膜表面，增大了药物与体液和黏膜接触面积。对于水溶性药物可很快从油脂性混悬物中分配到体液中并进一步被黏膜吸收；而对于脂溶性药物则难以由基质转移到体液中，故其吸收、起效较慢。
三、添加剂的影响
添加剂的加入主要是为了保障栓剂的成型、药物的释放和稳定性，提高药物于腔道的吸收和利用。基质中加人适量的表面活性剂可促进药物的释放与吸收。其促进作用与表面活性剂的HLB值有关。一般认为HLB值在11以上可较好的促进药物的释放。而且,表面活性剂还可改善腔道黏膜的通透性，提高药物的吸收。
栓剂的处方设计首先要根据所选择主药的药理作用，考虑用药目的，即确定用于局部作用还是全身作用以及用于何种疾病的治疗。而且，根据体内的作用特点的不同可以设计各种类型的栓剂，包括除了常用的普通栓剂外，还可以设计成以速释为目的的中空栓剂和泡腾栓剂或者以缓释为目的的渗透泵栓剂、微囊栓剂和凝胶栓剂，既有速释又有缓释部分的双层栓剂、或加人渗透促进剂或阻滞剂的多种形式的栓剂。
新型栓剂的设计
1、中空栓剂
2、双层栓剂
3、微囊栓剂
4、渗透泵栓剂
5、泡腾栓剂
6、缓释栓剂
7、凝胶缓释栓剂
栓剂的制备
栓剂的制法一般有两种，即冷压法与热熔法。可按基质的性质和制备的数量选择制法,目前常用热熔法。制备时要考虑药物的加人方式及基质的用量。
一、药物与基质混合方法
1、油溶性药物
2、水溶性药物
3、不溶性药物
二、置换价的测算
通常情况下栓剂模型的容量一般是固定的，且会因基质或药物的密度不同可容纳不同的重量，因此，很难通过控制灌装量来控制每粒栓剂的含药量，这就要求栓剂的药物与基质的配比须恰好适合固定容量的栓剂制备，以保证每粒栓剂中的药物含量是所需的量。
三、制备方法
1、冷压法(cold compression method)
2、热熔法(fusionmethod)
热熔法制备栓剂过程中注意的事项:
②如基质的体积随温度的变化较大，如半合成脂肪酸酯,灌模时应注意混合物的温度，温度太高，冷却后栓剂易发生中空和顶端凹陷。若药物混悬在基质中，灌模温度太高则药物易于沉降，影响含量均匀度。灌模温度太低,难以一次性完成灌模,易使栓剂破裂。故最好在熔融的含药基质具有一定黏稠度时灌模,灌至模口稍有溢出为度,且要一次完成浇膜。
③灌好的模型应置适宜的温度下冷却一定时间，冷却的温度不足或时间短，常发生粘模;相反，冷却温度过低或时间过长，则又可产生栓剂破碎。
3、栓剂的生产
成卷的塑料片材(PVC,PVC/PE)经过栓剂制带机正压吹塑成形，将包材预热、焊接、热吹泡成型、制成如子弹型(鱼雷型)、鸭嘴型栓剂包装带，在消除片材静电后自动进人到灌注嘴下，等待灌注，已搅拌均匀的药液通过高精度计量装置自动灌注到空壳内后，连续进入冷却工位，经过一定时间的低温定型，实现液态到固态的转化，变成固体栓剂。
具有瘪泡不灌装并自动剔除、对色标自动纠偏、灌装量检测功能。以上动作全部气动完成，可编程序控制器自动控制,自动化程度较高。摒弃了用传统模具制栓的方法,极大提高了生产效率，也保证了栓剂的质量要求。
四、包装和贮存
栓剂的内包装材料应无毒性，并不得与药物和基质发生相互作用。为防止栓剂在运输和贮存过程中因外力而破碎，或因外界温度的影响而粘着、熔化、变形等，原则上要求栓剂单个密闭包装。
甘油栓和明胶甘油基质栓应置于密闭玻璃容器中，以防止水分含量的变化。含光敏药物的栓剂应采用铝箔等不透明材料。为防止栓剂在贮存过程中受潮软化、变形、发霉或变质、失水变硬等,栓剂应置阴凉处贮存。
栓剂的质量评价
栓剂外形应完整光滑，药物与基质应混合均匀；塞人腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，发挥疗效；并应有适宜的硬度，以免在包装、贮藏或使用时变形。
1、重量差异
2、融变时限
3、熔点和软化点的测定
4、药物溶出速度和吸收试验
(1)溶出速度试验：
(2)体内吸收试验：
5、稳定性和刺激性试验主要是作为栓剂处方的确定依据。
(1)稳定性试验：
(2)剌激性试验:
References:
[1]《药品质量生产管理规范》2010修订版
[2]《药剂学》
制药路上学习是永不能停歇的！٩(๑❛ᴗ❛๑)۶
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