群体药代动力学( PopPK) 是对药物浓度个体间变异进行定量分析的一种研究方法，现已被广泛应用于新药从非临床到临床研究的各个阶段。随着PopPK 研究技术的快速发展，越来越多的新药研发企业热衷于采用模型化和仿真的方法对药物的体内过程及其影响因素进行综合分析。
我国药品监管机构发布的技术要求中，已有多个指导原则提出了开展PopPK 研究的建议，但尚未对PopPK 研究的注册申报资料提出明确要求。本文结合笔者既往审评经验，以及国内、外相关技术指导原则的要求，对创新药PopPK 研究及其申报资料的整理进行了初步探讨，供新药开发企业和研究人员讨论或参考。
群体药代动力学( population pharmacokinetics pharmacokinetics，PopPK) 是对药物浓度个体间变异进行定量分析的一种研究方法。PopPK 对于新药开发中的协变量筛选、变异评估、PK 数据仿真或外推等具有独特优势，对于提高新药研发效率，降低研发成本和研发风险等具有十分重要的意义。
随着PopPK 研究技术在国内的快速发展，越来越多的新药研发企业热衷于采用PopPK 模型化和仿真的方法对药物的体内过程及其影响因素进行综合分析。我国药品监管机构颁布的技术要求中，已有多个指导原则提出了开展PopPK 研究的建议，但尚未颁布正式的法规或指导原则对PopPK 研究的注册申报资料提出明确要求。
近年来，国家药品监督管理局药品审评中心临床药理专业在新药技术审评中，发现部分新药申报注册提交的PopPK 研究存在一些问题: 申报资料中仅提交简单的模型分析结论，或提交的研究报告内容不够完整( 如: 缺失对数据集的描述、缺失建模过程的描述、未提交模型验证结果，等等) ，导致审评员无法对模型的合理性和结果分析的可靠性进行全面评价; 建模数据集的选择不合理; 纳入模型分析的协变量与相应PK 参数不具有充分的生理学、药理学和/或临床相关性; PopPK 分析过程不符合常规科学认知，模型假设缺乏足够的科学合理性; 等等
这些情况都可能导致技术审评无法认可其模型研究结果，或无法依据PopPK 研究得出可靠的结论。近年在临床药理专业审评中，因PopPK 研究资料不完整或其他原因导致的审评发补也时有发生，造成了不必要的审评进度的延缓。本文旨在结合笔者实际工作经验，以及国内、外相关技术指导原则的要求等，从满足审评评价需求角度出发，尝试对新药研发过程中PopPK研究及其申报资料的整理进行初步探讨，供药物开发企业和研究人员讨论或参考。
1 群体药代动力学研究报告
1.1 一般性原则
一般情况下，对用于新药申报注册的PopPK 研究，为了使监管机构能依据模型研究结果做出相应判断，研究报告应提供足够充分且详细的信息，确保审评人员能对模型研究过程和结果进行全面的技术审评，需确保PopPK分析的全部结果均可由监管机构基于研究报告中呈现的内容以及电子提交的相关信息完全重现。
1.2 研究报告的具体内容
通常，PopPK 研究报告需包括以下内容: 摘要、背景、研究目的、数据集、研究方法、研究结果( 包含研究结果的应用) 、讨论、结论、以及附录( 如适用) 等，各部分具体要求简要描述如下。
1.2.1 摘要
对整个PopPK 研究进行简要总结，需包括研究背景、研究目的、研究设计和方法、数据集、研究结果、关键结论等。
1.2.2背景
对研究药物的背景信息进行介绍，简要描述新药临床研究的整体情况，以及药物的PK 特征及其与最终模型结果的相关性。说明PopPK 研究的目的，以及其在所有临床研究中的地位和作用等。
1.2.3 研究目的
需对PopPK 研究目的进行详细阐述，包括主要目的和次要目的( 如适用) 。如需基于最终模型的仿真结果进行后续分析，也应在该部分予以说明。
1.2.4 数据集
数据集是PopPK 研究的基础，研究报告中应对拟用于模型分析的数据集进行充分说明。原则上建议将所有临床研究获得的全部相关数据纳入模型分析，如仅纳入其中一部分研究的数据，需解释原因，并说明该部分数据与全部数据之间的区别。建议对纳入分析的每个研究进行详细描述，包括给药剂量、频率、给药间隔、持续时间、受试者数量、采样点、样品数量、生物样品检测的定量限以及低于定量限的样品数量等。
应对受试者的人口统计学信息和协变量信息等采用图表的形式进行描述，并分析协变量之间的相关性。对于低于生物样品检测定量限的样品浓度的处理，需在报告中说明处理原则。当存在部分原始数据缺失时( 包括个别受试者给药剂量、采血时间、协变量信息等的缺失) ，应在报告中对缺失值的处理方法进行详细描述。
对于需通过计算或推导的协变量( 如: 肌酐清除率、体重指数等) ，建议说明推导公式或方法。应谨慎处理原始数据离群值。一般情况下，对于可能存在的离群值，建议在最初对原始数据的审核，或对早期模型运行结果的审核时进行识别。若存在离群值，应在报告中对离群值的处理原则进行充分分析和说明，必要时开展敏感性分析。
若在实际模型运行过程中，采用了不同的数据集，建议对不同数据集的差异进行说明，并分析采用不同数据集的原因。
1.2.5 研究方法
研究方法部分应对模型建立、模型验证以及仿真等所用的方法进行详细描述，需提供足够充分的信息确保模型分析的可重现性，以及基于审评需要可能进行的补充分析。建议提供模型建立和模型验证的接受标准以及详细步骤。应将基础模型、协变量模型、随机效应模型、模型验证、以及仿真等内容进行逐一描述。此外，还应对建模所用软件、版本、算法、以及模型假设等进行说明，必要时需分析模型假设的合理性。协变量分析时，应对协变量分析步骤以及筛选标准等进行详细描述，建议采用表格或图形的方式展示分析流程。报告中应提供所有协变量模型的方程。对于拟纳入模型分析的协变量，需与相应PK 参数具有生理学、药理学和/或临床相关性，必要时分析其合理性。如需采用最终模型进行仿真，建议对仿真方法进行详细描述，用于支持基于模型预测结果说明的科学问题和结论。研究方法如与标准操作存在偏倚，应予以说明。
1.2.6 研究结果
该部分应对PopPK 分析的所有研究结果进行全面描述，包括数据集、建模步骤、基础模型、协变量筛选结果、最终模型、模型验证和模型应用等。根据具体研究情况，可能还需进行敏感性分析，应提供详细的敏感性分析结果，必要时对敏感性分析结果进行讨论。数据集部分应提供受试者数、样品数、缺失值、离群值、剔除的数据及理由、连续型和分级型协变量统计汇总相关图表、协变量之间的相关性分析等。
需对最终纳入模型分析的数据集进行描述，建议将用于模型建立和外部验证的数据集分别描述。建议采用表格或流程图的方式详细描述模型建立的关键步骤，包括对结构模型和协变量模型的描述，以及目标函数的变化情况等。建议在报告中提供所有测试过的模型拟合情况，并分析最佳模型选择的理由。建议列表展示模型拟合的参数结果，包括基础模型和最终模型的参数估计结果，并对模型参数估计值的前后变化进行对比分析。
描述模型参数估计结果时，需提供相应的变异情况( 通常用CV% 表示) 和精密度( 通常用ＲSE%或95% CI 表示) 数据。对于结构比较复杂的模型，可考虑以图形的方式提供模型结构示意图。建议对协变量筛选结果进行描述和分析。模型验证是对所建模型的稳健性和可靠性等进行评估的过程。研究报告中应提供详细的模型验证结果，通常采用图形等方式予以展示，包括模型诊断图、根据协变量区分的特定亚群的拟合优度图、可视化预测检验结果、外部验证结果等。建议结合PopPK 研究目的，对模型研究结果进行充分分析。所有基于模型开展的仿真结果或其他应用结果均需进行详细描述，以支持研究目的中拟说明的科学问题。
1.2.7 讨论
建议首先对PopPK 研究结果进行解读和分析，需重点讨论用于模型分析的数据的充分性和局限性、建模方法和假设验证以及不确定性评估的原理、最终模型对研究数据的可描述性、PopPK 研究结果与实际开展的单个临床药理研究结果或前期其他研究信息的一致性或差异等。应对研究结果的临床相关性进行讨论，包括生理相关性和临床意义等。建议对基于PopPK研究结果说明的相关科学问题的支持性强度进行讨论。如果PopPK 研究中剔除的数据较多，报告中需提供其是否会对分析结果产生影响的讨论。若开展了敏感性分析，建议对相关问题进行讨论。此外，该部分还对PopPK 研究中其他需说明的问题进行分析和讨论。
1.2.8 结论
建议结合研究目的，对PopPK 研究的主要结论，以及基于PopPK 研究说明的科学问题进行简要总结。
1.2.9 附录及电子资料
附录中需提供模型运行记录，所有模型代码( Code) ，以及绘图所用的方法和代码等。报告正文中未展示的重要图表等资料也可置于附录中。建议提交基础模型、最终模型以及关键中间模型的所有数据文件、模型代码和绘图所用代码等电子资料，应确保PopPK 分析的全部结果均可由监管机构基于电子提交的数据和代码进行重现。
2 讨论
本文结合国内、外群体药代动力学研究相关技术指导原则，以及作者实际工作经验等，从满足审评评价需求角度出发，为新药申报注册中Pop-PK 研究及其申报资料的整理给出了一定建议。
国内学术界近期发表的论文中，曾有对PopPK/PD 模型分析报告的整理提出建议［14］，本文是在其基础上，结合笔者实际审评经验，进行了细化。需说明的是，本文提出的申报资料格式和内容为一般性要求，具体品种的研究报告可基于个案的研究内容和模型分析情况等综合确定。
鉴于群体药代动力学是相对新兴且尚处于快速发展阶段的研究技术，各种评价理念和方法随着研究方法等的不断发展，不排除会进行调整和变化，本文给出的建议只是笔者基于当前科学认知，结合当前国内外技术要求，给予业界的建议，以供讨论。笔者认为，虽然本文讨论的主要是PopPK 研究，但申报资料整理的整体原则和思路同样适用于药代动力学/药效动力学( pharmacokinetics /pharmacodynamics，PK/PD) 等研究，相关思路可供借鉴。
作者声明: 本文仅代表作者个人观点，不代表国家药品监督管理局药品审评中心的观点。
文章来源：药品研发驿站
