3.4.2.2 生产过程控制
本部分从生产过程控制策略、生产过程时限管理、生产过程物料及产品管理和污染控制策略四个方面进行介绍。
法规要求…
药品生产质量管理规范（2010年修订）
第一百一十九条 中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容：
（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。
第一百三十一条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。
第一百三十二条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。
第一百八十七条 每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。
第一百八十八条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。
第一百八十九条 在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。
第一百九十条 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。
第二百条 应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。
第二百零二条 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。
第二百零六条 有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。
第二百零七条 待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。
第二百一十三条 包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：
（一）包装外观；
（二）包装是否完整；
（三）产品和包装材料是否正确；
（四）打印信息是否正确；
（五）在线监控装置的功能是否正常。
样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。
第二百一十五条 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。
第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求：
8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有審物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项。
第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：
（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录。
A.过程控制策略
背景介绍
药品生产过程中建立控制策略的目的是采取相应的措施来保证生产工艺的持续稳定及产品质量可控，并推动持续改进。在此过程中，通常会进行相应的监测/检测以评估工艺是否在控制状态。为避免表述上意思的混淆，本分册中针对产品在生产过程中制定的控制策略称为“过程控制”，在此过程中进行的相应监测/检测活动称为中间控制（in-process controls, IPC）。
过程控制，指为确保产品符合既定质量标准，在生产过程中对工艺过程加以控制，以及包括为在必要时对关键过程参数进行调节所做的各项检查。对环境或设备的控制可视作中间控制的一部分。
过程控制主要包含两方面内容：一方面对关键工艺过程参数和关键质量属性进行监测确保工艺过程稳定；另一方面根据监控结果对工艺过程进行可控调节来保证工艺过程的稳定。
关键工艺参数（critical process parameter,CPP）：指其波动会影响到产品关键质量属性而应该被监测或控制的工艺参数，以确保能生产出预期质量的产品。
关键质量属性（critical quality attribute, CQA）：指产品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产品质量。
实时放行检验（real time release testing,RTRT）：指根据工艺数据评价并确保中间产品和（或）成品质量的能力，通常包括已测得物料属性和工艺控制的有效结合。
实施指导
药品生产企业应建立生产工艺过程监控体系，以确保生产过程一直处于受控状态。有效的监控体系应能够保证持续的工艺能力和控制来满足产品质量，同时通过数据的获取与收集确定工艺过程持续改进的机会。
应使用质量风险管理方法建立过程控制策略、检查控制的方法和频率。在产品开发过程中、产品技术转移和工艺放大过程中所获得的对工艺过程和产品知识可以作为建立生产过程控制策略的基础。产品商业化生产过程中生产工艺及中间控制需按照经药监部门注册批准的文件执行。如果在商业化生产过程中，基于对产品工艺的理解以及持续改进，任何同生产工艺、中间控制等相关的产品注册批准后的变更，企业应根据相关产品批准后变更指导原则（
指导原则）实施。
指导原则）实施。•确定影响工艺性能和产品质量的可变因素，并通过持续改进来减少或控制这些可变因素以提高工艺过程的稳定性；
•能够及时地对生产工艺过程进行反馈/前馈，并根据需要采取适宜的纠正措施和预防措施保证连续的生产过程处于受控状态；
•包含所确定的工艺参数与产品质量属性的测量与数据分析工具，如数据管理和统计工具。
生产过程中通过检测、记录生产参数来实现质量控制。以口服固体制剂产品为例，中间控制的内容可以包括：
• 生产过程中关键工艺参数（CPP），如温度、速度等；
• 产品的关键质量属性（CQA），如重量、硬度、脆碎度、含量、含量均匀度、有关物质等；
• 对环境的测量数据，如压差、温/湿度、尘埃粒子数；
• 中间产品的检测（用经验证/确认的检测方法，检查中间产品是否达到既定的质量标准）。
过程控制监测结果同生产工艺持续确认密切相关，如基于统计学有代表性数据分析，生产工艺过程是否需进行调整来确保生产工艺的持续稳定，需要考虑调整方案中CPP对CQA的影响。必要时启动变更控制、偏差调查、超标管理、纠正和预防措施，确保工艺过程始终处于受控状态。
工艺过程控制通过中间控制实现，如图3-10。
在常规生产模式下，在一个关键工艺步骤终点或单元操作结束时，检测部门对中间体关键质量属性进行检测，根据检测结果判定是否符合既定的可接受标准。如果符合要求则按照工艺流程进行到下步工序，如果不符合要求则需要启动调查，根据调查结果确定物料能否用于后续生产。
PIC/S GMP 附录（附录） 17 Real Time Release Testing and Parametric Release（《实时放行检测和参数放行》）介绍了在某些特定情况下，经许可，基于对产品知识及工艺的理解，通过生产过程中搜集的信息用于批产品放行，代替最终产品检验放行；采用RTRT 需提供过程监测和控制信息。参数放行适用于基于关键工艺控制参数的审核而不是要求最终产品无菌测试的终端灭菌产品的放行。不管是RTRT还是参数放行，都是基于过程监测及控制结果。
附录） 17 Real Time Release Testing and Parametric Release（《实时放行检测和参数放行》）介绍了在某些特定情况下，经许可，基于对产品知识及工艺的理解，通过生产过程中搜集的信息用于批产品放行，代替最终产品检验放行；采用RTRT 需提供过程监测和控制信息。参数放行适用于基于关键工艺控制参数的审核而不是要求最终产品无菌测试的终端灭菌产品的放行。不管是RTRT还是参数放行，都是基于过程监测及控制结果。• 包装过程中间控制检
>包装准确性：主要包括包装所用包装材料的准确性以及包装数量的准确性；
＞产品信息准确性：主要包括产品批号、生产日期、有效期等。
为保证包装信息准确性，企业通用的做法是检查首件产品信息准确性；使用在线打印设备的，建议安装在线剔除功能，在包装操作前应进行挑战试验，以保证设备自动剔除功能正常使用；包装过程中如发生异常停机，再次启动后，也应进行挑战试验。企业应根据自身设备情况制定可行的措施并建立书面规程，以保证包装产品信息的准确性。
如果已放行的产品出现产品信息错误，企业需要启动产品召回程序。
>包装完整性：主要包括包装外观、包装密封性检查。企业应根据自身产品特点，确定检测方法、取样频次并在包装操作过程、产品稳定性研究过程中执行。
根据产品特性，包装密封性的检测需能够满足产品特性的检测要求。国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称 CDE）于2020年10月21日发布了《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》，其中提出了包装系统密封性研究验证及生命周期管理的要求。
实例分析
片剂产品过程控制策略示例
表3-29以片剂生产为例介绍关键工艺参数及中间控制项目，企业应根据自身工艺过程及产品特性评估确定中控项目和标准。
B. 生产过程时限管理
关于生产过程中的时限管理要求，在GMIP第一百九十七条第（十）款规定：液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；第八十四条对设备清洁后存放时限以及对设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限进行了规定。
在实际生产过程中，中间产品的存放时限、关键工艺工序的持续时间对产品质量的关键属性可能会产生重大影响。
表3-30列举一些药品生产过程中需有验证数据支持并在生产过程中明确进行标识的“时限”供参考，各企业需根据自身产品工：艺特点进行科学评估。
此外，关于无菌产品，还需对影响无菌保证的相关活动进行保持时限验证，并明确相应的保持时限，如无菌环境保持时间、灭菌后设备/组件、容器的保持时间等。生物制品生产过程中用到的原始种子、主种子和工作种子批的保存时限、传代次数等应符合相应法规及已批准的产品注册资料中的规定。
上述各类“生产过程时限”的管理，企业通常做法是在相关岗位操作规程、批记录或现场标识卡上明确记录，以防员工操作过程中错误使用。若实际生产过程中出现超出“时限”规定的情况，需按照偏差进行处理。
C.生产过程物料及产品管理
实施指导
生产过程中物料和产品管理的重点在于企业应建立书面的规程对生产过程中物料/中间产品的领用、发放、退回等进行管理；物料/中间产品标识明确，便于追溯并能有效防止不合格品用于生产。
1.生产过程中物料的管理
•所有生产用物料必须凭批准的处方单或相关的书面凭证领取；
• 每一个岗位的接收人员必须按照接收凭证和物料标签逐项认真复核；生产过程中采用信息化自动控制系统，如 MES（manufacturing execution system，制造执行系统），应进行相应的计算机化系统验证；
• 每一个生产操作间、每一台生产设备均应有正在生产的产品或物料的状态标识；每一种物料的最小包装上必须附有填写完整的状态标签；
• 每一种物料在投人使用前操作人员必须认真复核物料标签与生产工艺，确保投料正确；
• 生产结束后必须按照批准的相关书面凭证退回剩余的物料，不包括下述物料：
>经配制后已进入混料工序且与其他材料混合的物料；
> 已印字或改变原有形状的包装材料；
>因各种原因导致质量发生变化的物料。
2.退库的物料管理
• 状态标签完鍪；
• 包装完好。
3. 中间产品的管理
（1） 中间产品取样
• 取样人员：中间产品的取样经授权的、有资质的人员进行取样，企业应建立书面规程对授权程序、资质要求进行规定；
• 取样操作：中间过程取样不能对产品造成污染，取样用具、取样方式、取样位置、取样量、取样标识等应在书面文件中进行规定。取样应有记录。
（2）中间产品检验 应由有资质的人员，按照批准的中间产品检验 SOP进行操作，检验有记录，检验活动能追溯。通常一些产品的中间过程检测要求在批生产记录中进行规定，此外还有一些检测项目需由 QC 实验室进行检测。
（3）中间产品放行 对于中间产品的放行，GMP中没有特别规定放行职责是质量管理部门还是生产部门负责，各企业可根据自身情况制定中间产品放行的书面规程，对于采用生产过程自动控制系统的企业来说，中间产品放行的授权管理需符合计算机系统验证及数据可靠性相关指南的要求，相关内容可参见本分册“3.6 确认与验证”及“8数据可靠性的整体策略”的相关内容。
通常情况下，中间产品只有满足既定的中控指标后方可用于后续工序的生产；某些特殊情况下，可以在没有得到中间产品检测结果时即进行后续生产，在产品最终放行前综合评估中间产品检测结果，此种操作方式，应基于企业风险评估结果进行。
如生产过程中实行 RTRT 或参数放行，企业需确定中间产品放行的控制策略。
（4）中间产品的存放
• 标识明确；
•经验证的包装形式，存放环境。
4. 物料平衡及收率
物料平衡：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。
预期收率：在任何合适的生产步骤中所预期得到的物料的量或理论百分比，它是基于前期实验、中试或生产的数据推测出来的。（ICHQ7）
理论收率：不考虑任何损失或操作失误，已实际投人物料量计，在任何合适的生产步骤中应得到的产量。（ICHQ7）
物料平衡、收率管理应注意以下几方面内容：
•建立书面规程：规定每个工序及最终的物料平衡/收率的计算方法、接受标准、规定确保计算结果准确性的控制方式，如是否进行双人复核，由谁复核，如何进行复核，并有相关记录。
•物料平衡/收率超出规定接受标准需启动偏差调查，根据偏差调查结果判定后续如何操作。
。对物料平衡/收率结果定期进行回顾分析，以评价产品工艺的持续稳定性，并为工艺改进提供支持性数据。
D. 污染控制策略
背景介绍
防止污染和交叉污染是GiMP的核心概念之一。GMP第一章总则第三条着重强调了 GMP 的主旨之一是预防污染和交叉污染。2022年8月25日，新修订的欧盟GMP
（附录1）正式发布，其中频繁提到了污染控制策略（contamination control strategy，CCS）这一概念。CCS 被定义为是基于现有产品和工艺的理解，为确保工艺性能和产品质量而针对微生物、内毒素/热原和颗粒物提出了一套有计划的控制措施。控制措施可包括与原料药、辅料和制剂的物料和组分、厂房设施和设备操作条件，中间过程控制，成品质量标准以及监测和控制相关的方法和频次。污染控制策略是一个多要素、用文件正式记录的策略，是一套整体、系统的控制机制，共同作用以高度保证消除成品中的污染。
附录1）正式发布，其中频繁提到了污染控制策略（contamination control strategy，CCS）这一概念。CCS 被定义为是基于现有产品和工艺的理解，为确保工艺性能和产品质量而针对微生物、内毒素/热原和颗粒物提出了一套有计划的控制措施。控制措施可包括与原料药、辅料和制剂的物料和组分、厂房设施和设备操作条件，中间过程控制，成品质量标准以及监测和控制相关的方法和频次。污染控制策略是一个多要素、用文件正式记录的策略，是一套整体、系统的控制机制，共同作用以高度保证消除成品中的污染。GMP 在第九章 生产管理 第二节 第一百九十七条列举在生产过程中应尽可能采取措施，防止污染和交叉污染的情况，涉及厂房设施、空调系统、设备、人员管理、清场及清洁、工艺过程管理、物料及中间产品管理等多个方面。第一百九十八条要求：应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。
结合新修订《药品管理法》以及 ICH《Q9质量风险管理》的实施，药品管理的基本原则之一是基于风险管理。GMP 中关于污染和交叉污染的控制要求，同欧盟新修订的GMP附录1 中提出的CCS 理念的本质要求是相同的。
污染控制策略并不是一个全新的要求，也不仅仅适用于无菌产品，而是企业对现有质量管理体系及风险管理要求的正式化和集中化。
ICH 《Q9质量风险管理》强调的是前瞻性地发现问题，采取措施以降低风险至可接受水平。污染控制策略的主要目的是对影响产品质量及安全风险的关键点进行识别，进行前瞻性评价，以制定控制和监测措施，所实施的策略进行前瞻性评价，制定 CAPA 并定期回顾以控制及监测措施的有效性进行持续改进。污染控制策略适用于所有剂型的药品，针对工艺和产品类型不同，污染控制的具体方法和详细程度应与工艺和产品类型相适应。
制定污染控制策略，是一个企业质量管理和风险管理综合运用的过程，是企业全面风险管理的一部分。质量风险管理在污染控制策略制定及实施的整个过程中是一个非常重要的工具，质量风险管理如何实施的具体内容可参见本分册“5质量风险管理”，从风险管理角度对污染控制策略进行分析，见图3-11。
1.风险评估（确定污染控制策略）
（1） 汚染的种类
各企业根据自身的产品特性及具体情况，对污染物种类进行识别，通常污染物的种类主要包括微生物、物理颗粒、化学污染物三类。图3-12列出了药品生产过程中可能出现的污染物种类，但不仅限于表中内容。
企业应根据被评估产品的特性及企业具体情况，对污染物种类进行识别。在制定污染控制策略时，可以按照生产线也可以按照产品制定污染控制策略。
（2） 污染来源分析及评估
污染途径主要包括：残留、机械转移、空气传播和混淆。
• 通常可根据识别的污染物及污染途径，进行污染来源分析。可先确定产品的生产区域，按照产品生产工艺流程列出每一个相关区域；然后分区域进行风险分析，分别形成风险评估文件。
•企业在进行风险评估时应先识别出对生产系统有影响的关键因素，如工厂布局、厂房设施、设备、公用系统、物料、人员、工艺控制、清洁和消毒、环境控制、监测系统等。在进行产品潜在污染风险评估时，应考虑对评估生产区域内是否存在共线生产、是否引人新产品以及对现有的污染控制措施进行差距分析等。
企业应基于对产品、工艺等方面的理解，结合厂房设施、设备、确认/验证、已建立的程序、监控措施及方法、生产过程控制、人员培训等所有可能影响产品生产过程的关键要素进行全面的分析，风险管理工具的选择可以选择更合适的一种或儿种工具，目的在于对可能潜在的风险点进行科学、全面的评估。
2.风险控制
根据上述已经识别的在污染控制关键要素各方面存在的潜在风险点，评估目前已有的在设施、设备、验证/确认、文件/规程、记录、监测等方面的管理措施是否能有效避免对产品的污染，如必要，进行修订完善并在日常生产过程中进行监控以保证既定的控制措施持续有效地执行。
在这一阶段，应该形成污染控制策略的文件，包括但不限于：
•风险评估；
•确认与验证文件；
• 维护规程、计划、相关记录；
• 批准的生产、操作、清洁、消毒操作规程、质量管理文件；
• 批生产记录、产品质量标准、放行标准；
• 监测和中间控制策略、监测结果；
• 趋势分析结果和报告；
• 同生产过程中潜在污染相关的调查报告及相关CAPA 等。
3. 定期回顾分析（风险回顾）
回顾分析的目的是对企业已采取措施的有效性进行评估并为持续改进提供支持。
建议企业应制定对污染控制策略进行动态分析的书面文件，明确规定常规的回顾分析周期，何时应进行及时评价，分析结果的展示形式等。企业在进行污染控制措施回顾分析时，应考虑到同质量管理相关文件的链接，如产品质量回顾，变更管理系统、CAPA 系统等。
除了常规的周期性回顾分析，在发生包括但不限于下列情形之一时，各企业可根据实际情况进行及时评估：
• 新产品/新系统/新工艺的实施；
• 发生可能对产品污染的重大变更，如厂房布局变更、关键控制措施变更、关键设备变更等；
•法规要求变更，如现行法规修订、新法规实施等；
• 根据统计数据分析发现不良趋势时，如洁净区环境监测结果，工艺用水、工艺用气关键检测结果等。
按照产品工艺流程，分别对每个区域的污染风险进行识别并制定控制措施。本案例以称量工序为例进行潜在污染风险分析及控制措施的制定及实施。
第一步：按照生产工序分别进行污染来源分析
称量操作岗位污染来源分析不仅包括如何避免在称量操作中物料被污染，还需考虑到称量操作给其他区域引入的潜在污染风险。
第二步：识别潜在污染风险
片剂称量岗位污染风险分析示例见图3-14。
第四步：定期进行回顾分析，如需要，进行持续改进
•根据评估结果进行变更，执行 CAPA程序；
•或作为年度质量回顾的一部分进行评估；
• 根据评估结果，启动下一个 CCS 循环。
要点备忘
欧盟 GMP 附录1中，对污染控制策略（CCS）中应涵盖的要素进行了详细说明，主要包括：工厂和工艺设计、设施和设备、人员、公用系统、原辅料控制一包括中间过程控制、产品容器与密封件、供应商审批、外包活动、工艺风险评估、工艺验证、预防性维护、清洁和消毒、监测系统、预防一趋势分析，偏差调查，纠正和预防措施，根本原因确定以及对更稳健可靠的调查工具的需求、基于上述系统信息的持续改进。
污染控制策略，除各药监机构 GMP 中提出的控制要求，至目前还没有一个明确强制执行的指导或模式。PDA 于2023年2月发布了第90号技术报告《药品生产中的污染控制策略开发》，对无菌药物、低生物负荷原料药和易受污染的非无菌药物生产中的污染控制实践进行了介绍，并指出报告中的原则可以更广泛地应用于任何药物生产或混合工艺。企业可根据公司产品特点进行参考，具体的实施方式各企业在自己的管理制度中需进行明确要求。鉴于全面的污染控制策略涉及范围广、产出文件多，企业在实施过程中可从药品生产的污染控制各要素单独进行全面及科学的风险分析并制定风险降低措施，分别形成风险评估、回顾分析的文件，并考虑如何引用质量管理体系巾已有的文件。在这一过程中企业需要考虑各单元污染风险控制的联系以及整体的污染风险控制程度。污染控制策略文件是企业团队合作的结果，需进行审批并定期审核，需要企业高层给予资源支持。
预防污染和交叉污染是企业综合质量管理水平的体现，通过质量管理、风险管理的综合运用来达到控制产品污染的目的，同时也是药品 “质量源于设计”的综合体现。
