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2023.09.04-2023.09.08 FDA 对四川一家药企进行了审计。
类型：API
检查结果：OAI
检查员：Asren Karapetyan，Anders W Evenson
在大年三十的这一天，FDA更新了一些检查结果，也披露了一家四川药企的483。
今天看的是发现项2
此前有看过他们家的发现项1：FDA483:23年中国某企业的数据完整性发现项（
FDA483:23年中国某企业的数据完整性发现项）
FDA483:23年中国某企业的数据完整性发现项）
The quality control unit lacks responsibility to approve all procedures, specifications, or test methods impacting on identity, strength, and purity of drug substances. Specifically, 质量控制部门没有责任批准影响原料药的特性、强度和纯度的所有程序、质量标准或检验方法。具体来说，
A. Your firm's test method validation for Residual Solvent test by GC for xxx content for xxx USP drug substance is inadequate. During your method validation, your firm failed to identify two additional peaks observed in the sample solution chromatogram. Per your firm, after this deficiency was identified through a customer audit performed on or around 03/24/2022, after which your firm contracted a third-party laboratory who identified the xxx additional peaks as xxx. As of the current inspection, your firm has not initiated an investigation with respect to this event, nor has it performed any laboratory or manufacturing studies to determine the source of the xxx. 贵公司通过气相色谱法对xxx USP原料药中xxx含量进行残留溶剂测试的测试方法验证不充分。在方法验证期间，贵公司未能识别样品溶液色谱图中观察到的另外两个峰。据贵公司称，在2022年3月24日左右进行的客户审计发现该缺陷后，贵公司与第三方实验室签订了合同（该实验室对xxx鉴别出xxx个额外峰）。截至目前的检查，贵公司尚未就该事件展开调查，也未进行任何实验室或生产研究来确定xxx的来源。西门：从2022年03月到检查发生的2023年09月，整个时间超过了18个月。其实，看的多了的话，你会发现很多发现项，其实就是overdue超期，或者一直拖着某事不干。这条发现项，是obs2，一般而言，最严重的发现项是obs1，后面依次类推。外国人很讨厌overdue，也很讨厌不闻不问。QRM也告知我们要追踪与回顾，不是么。
B. Your firm has not performed an impurity profile to study the identified and unidentified impurities which may be present in your xxx USP drug substance and consequently does not perform impurity testing for released drug substance. 贵公司尚未进行杂质分析来研究xxx USP原料药中可能存在的已鉴别和未鉴别杂质，因此未对放行原料药进行杂质检测。
西门：其实整个发现项，很让人回忆到华海颉沙坦基因毒性控制，DMF残留溶剂的事情。这里未知峰信噪比超过多少要进行报告，超过多少要去表征出具体组分。
这里想说的是原料药的质量标准建立的时候应该参考（这里推荐下卡瑞法老师的ICH解读系列，我一篇不落的在看）
A）应当考虑相关的ICH 指南/文件，例如：ICH Q6B：新药物成分和新药品的检验程序和认可标准：生物药；ICH Q3C：杂质：残留溶剂；ICH Q3D：元素杂质指南。B）质量标准还要/或基于设计空间，如果采用了设计空间实验的话。
11.20 应当对每批原料药和中间体进行适当的实验室检测，以确定其与质量标准的符合性。11.22 应当定期对产品的杂质情况与注册提交的杂质档案或杂质档案的历史情况做比对，以发现原料药由于原料、设备操作参数或生产工艺调整而发生的变化。
C. Supervisory oversight over the laboratory electronic systems and data is deficient. For example, there is no procedure in the QC Laboratory which describes the requirements/conditions under which the manual integration of chromatograms generated by the HPLC, and GC systems can be performed.
对实验室电子系统和数据的监管不足。例如，质量控制实验室中没有描述HPLC和GC系统生成的色谱图手动积分的要求/条件的程序。西门：最近几年，比较常见的483发现项是，无详细的审计追踪审核或者说审计追踪审核不充分。这里的监督不足是手动积分的流程不充分。其实色谱管理的流程，是个复杂的流程。SOP究竟要写的多细，是个很主观的事情。这条按照顺序来看，看上去是由杂质未被发现，而关联被问询了积分管理。迄今为止的一个主要问题是，尽管生物分析指导文件的GLP指南需要一个SOP来控制、管理和授权积分——包括自动和手动积分。在理想的世界中，会有手动积分的定义。然而，我找不到可用于手动积分的定义。不在戴森，也不在任何监管网站上。”-----Mcdowell Bob 博士
在以下情况下，应特别禁止手动积分：1.自动积分后具有可接受基线到基线拟合的对称峰值。2. 增强或减少峰值面积以满足SST验收标准，或允许运行以满足测试规范。
手动积分，不应该是一次手动干预，使得某些“自动积分失败”后符合了某些参数，我个人认为这是不够的。对于手动积分，应该是有明显/显著认知差异的点（比如有一些已知残留峰）且有足够的说明评估，经过实验室管理层和QA批准。如果说理由不充分，应该考虑发起偏差进行调查。
此外，色谱积分应包含在数据完整性自检中，以确保在操作使用中遵守培训和程序。
