当RNAi药物遇上慢性病

近日，Alnyam/罗氏宣布其治疗高血压的RNAi药物Zilebesiran临床2期试验达主要终点。研究显示，受试者在六个月内，收缩压持续下降，该药物可支持每半年给药一次。

目前，全球预计有超过15亿高血压患者，每年需花费5000亿美金用于治疗高血压。但目前由于药物依从性差，并且存在大量耐药人群，所以控制率一直较低，研究新的治疗方式迫在眉睫。

幸运的是，伴随RNAi技术的发展，如今似乎看到了新的曙光，若Zilebesiran最终上市，将开启高血压患者半年一针的时代，极大提高患者的依从性，提升疾病控制率。

当RNAi药物遇上慢性病，将迸发出怎样的火花？

01

一针抵半年，

Zilebesiran临床2期结果喜人

Zilebesiran是一种靶向性血管紧张素原(AGT)药物，Zilebesiran抑制了肝内的AGT合成，有可能导致AGT蛋白的持久性降低，导致血管紧张素持久性降低，最终达到长效降血压的作用。以下为Zilebesiran的临床试验信息。

图1 Zilebesiran临床2期试验达主要终点

图片来源：businesswire

该临床2期试验共入组394名患者,他们分别为不同的高血压患者群体。在为期12个月的时间内，患者被分为5组，即每6个月皮下注射150毫克组、每6个月皮下注射300毫克组、每3个月皮下注射300毫克组、每3个月皮下注射300毫克组、每6个月皮下注射600毫克组以及安慰剂组。

有效性方面，本次试验主要的终点是治疗3个月时SBP的变化，次要终点是治疗6个月时SBP的变化。

报道显示，本次临床试验即达到了主要终点，又达到了次要终点，Zilebesiran能够实现超过15mm汞的持续血压降低。包括与安慰剂相比，Zilebesiran组患者通过动态血压监测测量的24小时平均SBP在治疗6个月时获得显著改善，这些数据表明zilebesiran可实现半年给药一次。

安全性方面，虽然有1例患者因心肺骤停死亡，此外还有3.6%接受Zilebesiran治疗的患者以及6.7%接受安慰剂治疗的患者出现了严重不良事件，但经证实均与研究药物无关，目前来看Zilebesiran安全性以及耐受性良好。该试验具体结果会在即将举行的科学会议上公布。

RNAi技术是当今最有潜力的技术之一，被誉为第三代医药革命的领导者。那么RNAi技术为何如此有潜力？一针可起效数月甚至是半年？

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RNAi药物VS慢性病，

治疗新时代开启？

相比其他类药物，RNAi药物具有什么独特的优势？尤其是效果方面，如何做到一针起效半年？

可成药范围广：RNAi药物的起效是在转录后层面，通过直接靶向mRNA来抑制与疾病相关的蛋白产生，并调控细胞内外的各种蛋白的表达，从而拓宽了可成药靶标的范围，为临床的治疗提供了更多的可能性；

精准、个性化：RNAi药物起效是通过与靶标的碱基结合，加速靶标蛋白的降解，达到精准、低脱靶率的目的；

疗效持久：改良的RNAi疗法在体内的半衰期可延长数月，这也是当前RNAi药物可以长期起效的根本原因。

如今RNAi药物似乎极其适合各类慢性疾病的治疗，前有PCSK9抑制剂Inclisiran，后有Zilebesiran，都可实现半年给药一次。

图2 RNAi药物项目交易

图片来源：药智数据

上图为笔者通过药智数据所查询到的有关于RNAi药物的一些交易信息，可以看出，交易药物的治疗领域包括了高血压、心脏代谢疾病、心血管疾病、痛风以及肝脏疾病等慢性代谢病领域。

正是由于RNAi药物可以延长起效时间，减少患者的给药次数，所以RNAi药物与慢性病可以说是“天造地设”的一对。当RNAi药物遇上了慢性病，一个慢性病治疗的新时代已然开启，而RNAi药物或许也可以借此机会一飞冲天。

降压药物领域，除RNAi药物Zilebesiran外，其余在研药物进展况如何？

03

全球在研降压药分析，

潜力股有哪些？

据药智数据显示，当前全球处于IND及以上阶段1类降压药超过百款，其中多以化药为主，占所有药物的80%以上。

图3 当前全球在研降压药药物分类

图片来源：药智数据

生物药方面，Ionis旗下两款ASO产品ION-904以及IONIS-AGT-LRx都是较为有潜力的选手。尤其是ION-904，为一种针对AGT的后续药物，相比于IONIS-AGT-LRX，其研发初期就意在降低给药频率，不过目前该药物处于临床2期阶段，无有效性相关数据，ION-904药物具体的给药频率值得期待。

除此以外，AGMG0201让人眼前一亮。据报道，通过接种3次高血压疫苗即可获得极好的降压效果，并且高血压疫苗注射一次效果大约会持续一年。但是该药物自2017年完成临床2期试验后，未查询到其后续的临床3期试验。

表1 临床阶段降压药物（生物药及疫苗）

数据来源：药智数据

化药方面（下表2），已经处于NDA阶段的药物阿普昔腾坦（aprocitentan）未来可期。

阿普昔腾坦由Idorsia与Janssen联合开发的一款新型靶向双重内皮素受体ETA/ETB的口服小分子药物，也是首款将ETA/ETB抑制剂运用于高血压的药物。该药物在治疗顽固性高血压上具有良好的疗效，具其临床3期试验结果显示，阿普昔腾坦可降低顽固性高血压患者的收缩压与舒张压超过48周。

表2 临床3期及以上阶段降压药物（化药）

数据来源：药智数据

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小结

如今全球有数亿高血压患者，其中未得到控制的患者占据80%左右，其深层次原因之一为每日服药导致患者依从性差，存在漏服、忘服的情况，导致药物疗效不足，而药物“长效化”或许就是解决该问题的关键。当前,全球处于IND及以上阶段1类降压药超过百款，期待创新药企们尽快破局。

参考文献：

[1]https://www.businesswire.com/news/home/20230907817269/en

[2]国金证券、国盛证券、德邦证券研报.

责任编辑：豌豆射手

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