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注册检验中微生物相关问题及解决方案-学习心得(一)

本文主要是微生物检验相关注册法规的学习心得,供申报注册相关人员作为基础理论进行参考。受限于个人认知难免有疏漏和不足,欢迎批评指正。
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写在前面的话:虽然从事了多年微生物检验工作,也参与了很多品种的注册申报,但是从未系统研究过注册检验中微生物相关问题。今年6月29日有幸参加了浙江天科龙总邀请浙江省药学会微生物专委会郑玲玲老师以“注册检验中微生物相关问题及解决方案”为题进行的直播。不愧是权威专家,学习后个人对注册检验中微生物相关问题有了自己的一些心得,写下来供大家参考。因局限于个人学识,对郑老师的授课内容理解有限,难免理解存在偏颇,切忌将个人学习心得作为郑老师观点。此处仅代表个人理解。
注册检验申请(图片来源于网络,仅供学习交流用)
该篇主要涉及微生物相关的注册法规背景以及个人理解。欢迎批评指正。

1.什么是药品注册检验?

《药品注册管理办法》第五十一条:药品注册检验,包括标准复核和样品检验。标准复核,是指对申请人申报药品标准中设定项目的科学性、检验方法的可行性、质控指标的合理性等进行的实验室评估。样品检验,是指按照申请人申报或者药品审评中心核定的药品质量标准对样品进行的实验室检验。

1)标准复核怎么理解?

通常来说,标准复核是样品检验的前提,标准复核后进行样品检验。不过也有例外,也就是我们都想走的后门—豁免标准复核。如何豁免呢?参见第五十二条:与国家药品标准收载的同品种药品使用的检验项目和检验方法一致的,可以不进行标准复核,只进行样品检验。其他情形应当进行标准复核和样品检验。
第五十二条对微生物检验来说参考价值不大,毕竟国家药品标准里面很少收录方法具体且明确的微生物检验方法,所以我们还是需要做好被标准复核的准备。
标准复核实际上可以理解为:指定药品检验机构为国家药品监督管理局核准药品质量标准(药品注册标准)提供实验室依据。在这个前提下,我们微生物人需要做的就是确保自己的方法经的起考验,考验的内容就是:项目的科学性、检验方法的可行性、质控指标的合理性等。

2)项目的科学性

关于项目的科学性个人关注两点,一是是否开展微生物检验相关项目,二是如果开展微生物检验项目该如何做。
因为考虑项目进度大家都想能不做就不做,确认有些产品可以不进行微生物检验,但是在研发前期特别是创新药还是需要进行研究的。毕竟微生物是影响药品安全性的一个重要因素。
对于怎么做的问题,无菌检查和微生物计数法的相关项目很明确。但非无菌产品的控制菌检查就不明确了,是全部做还是只做大肠埃希菌呢?全做很保险但是检验样品量太大,对于想减少取样的贵重药品来说更是雪上加霜。少做又找不到明确的法规条文,进行评估尺度又该如何把握呢?此处留待下篇分享。

3)检验方法的可行性

检验方法的可行性就是别人可以重现我们的方法吗?保证方法重现性是必要的,但需要注意其前提,方法必需是科学合规的。如果一个样品的前处理需要2~3小时,对于微生物来说可能会出现死亡或者增殖,那么我们的测试结果就不准确了,此时的方法就不科学了,如果对照药典来看不符合前处理不超过1h的规定就不合规了。
我个人的观点是除确保我们的微生物检验方法可以准确检出微生物外,我们还需要注意方法的可操作性,实验步骤明确,实验用耗材可获取且明确。在次基础上再清晰明确的表达我们的方法。这样才能确保我们方法的可行性。
尼尔森十大可用性原则(与可操作性不同但可以借鉴,图片来源于网络仅供参考)
方法的可操作的关键一点就是不复杂,过于复杂的方法很难具有和操作性,例如“过滤过程中边过滤边搅拌避免形成大颗粒影响过滤效率”这种操作对于微生物检验来说就是一个麻烦事。更有甚者先超声再过滤在萃取一类的就不必开发了。
至于明确实验步骤和实验用耗材可获取且明确,考虑别人复核我们方法时可以更高效的完成复核,避免反复沟通影响复核进度进而影响申报进度。除此以外,也是为了更好的清洗表达我们的方法,有时候我们的方法时OK的,但复核老师只能看到我们写的申报资料而不能到我们现场交流,因此我们有必要做好文案工作。
说了一大堆的理论,但为什么还有很多人会遇到因为微生物问题被发补的呢?我个人以为就是对方法开发过程中遇到的问题不够认真造成的。我们的建立方法时存在侥幸心理就容易出现方法重现性差的问题。经常有人会问回收率是50%或200%,我要不要重新开发方法呢?如果是要被复核的方法我通常会考虑优化方法,毕竟这种情况很难保证方法可重现。如果是国家药品标准里面收载的方法,回顾实验过程存在计数误差大或者操作人员失误等导致回收率偏低,那么我就不会再取重复。

4)质控指标的合理性

除了质控标准复核法规和药典安全性的要求外,质控标准要跟检测方法相匹配。例如某产品的需氧菌总数要求小于10cfu/g,但检验时取1mL的1:100供试液检测,这种做法就不合理了。
当下个人以为还需要注意合理的尺度并不是越严越好,习大大倡导四个最严不是让我们“大跃进”,只是让我们在科学合理的基础上做到最严。非无菌产品都要求无菌不仅是不现实而且是严重的浪费。有时候标准太低会导致方法开发难度几何倍数上升,因此在保证药品安全性的基础上适当放宽标准是必要的。

2.其他相关药品注册法规的相关规定

1)药品技术审评与注册检验工作衔接程序

药品技术审评与注册检验工作衔接程序内容截图(仅供学习交流用)
这里告诉我们审评中启动注册检验的情形,那么回头看我们还是需要做到项目的科学性、检验方法的可行性、质控指标的合理性。

2)药品注册检验工作程序和技术要求规范(试行)(2020年版)

①药品注册检验工作程序和技术要求规范(试行)(2020年版)的药品注册检验基本技术要求项下规定:药品检验机构应当按照前置注册检验及药品审评中心的要求,对申报药品质量标准相关的药学研究资料进行审核,包括:药品质量标准及其起草说明、方法学验证资料(包括无菌及微生物限度检查的验证资料)、产品检验报告、生产工艺、质量控制、稳定性研究、标准物质等,确定方法学确认和/或转移的检验项目、检验方法及标准复核的关键点。
这里在方法学验证资料里面特别提到了包括无菌及微生物限度检查的验证资料。关于这一点可以理解为:无论是原料药还是片剂或胶囊剂等非中药的即使没有把微生物限度检查项定到最终质量标准中,但是一定会有内控标准,在内控标准里一定要做这一项,这一项一定要做研究的。做注册的时候一定要提交的。不是质量标准里面没有这一项就不需要提交这些资料。
②药品注册检验程序和技术要求规范(试行)(2020版)在药品注册检验申请人项下第7条为:原则上申请人在药品上市许可申请受理前只能提出一次药品注册检验申请,不得同时向多个药品检验机构申请注册检验。申请人提交的药品注册检验资料应当与药品注册申报资料的相应内容一致。在药品注册检验过程中,申请人不得自行变更药品检验机构、补充或变更资料和样品等。
药品注册检验资料应当与药品注册申报资料的相应内容一致,也就是说注册检验机构和CDE的资料是一致的。我们前面少了就不能再补充了。如果我们的微生物检验方法不可行或者标准复核通不过,那么等待我们的就是发补。所以每一位微生物人在递交资料前即确认微生物相关部分资料的完整性。资料要有方法且是可行的。
3.小结
以上是个人对微生物检验注册相关法规学习新的体会,仅供参考。下一篇写注册检验中微生物相关问题示例及解决方案的学习心得。再次声明,本文仅代表个人学习心得。

发布于 2022-09-10 23:12:29 © 著作权归作者所有