检查员说
从GMP谈文件管理
张瑜华
文件管理是质量管理系统的基本组成部分，使企业各项质量活动有法可依、有章可循，使行之有效的质量管理手段和方法制度化、法规化，通过质量系统文件的实施来保证质量体系的有效运行。GMP规定，文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。对于这些系统文件，在实际工作中如何检查，检查什么，本文结合监管实践，谈谈个人体会。
一、文件管理基本原则
1、文件管理有章可循。首先有管理文件的文件即文件管理操作规程，文件的起草、修订、审核、批准、分发保管,以及修改、撤销、替换、销毁等应按操作规程执行。文件应标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号，且分类存放，便于查阅，文件用词准确、清晰和易懂。相关活动应有相应的操作规程，如确认和验证、设施设备的使用、偏差及CAPA等，明确规定何时、何地以及如何做，应采用什么材料、设备，应用哪些质量管理体系文件，如何对活动进行控制和记录等。
2、文件内容合法合规。文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。文件内容不可模棱两可，应结合质量活动实际运行情况，突出关键点，文字力求简练、易懂、易记。文件的布局应条理分明，便于查阅，复印件应清晰可辨。现场检查中重点对照各种药品注册、批准或备案文件进行检查，关注注册批件的细节，尤其是工艺参数的范围和限度的设置等。
3、文件记录真实及时。与本规范有关的每项活动均应当有记录，并按要求保存，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格，及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除，尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，使用电子数据时，应有操作规程。现场检查中重点关注记录是否存在简单、缺失和随意涂改，保存疏忽、混乱，或记录不真实等现象。
缺陷举例：
1、受托方注射液软袋A线生产车间制水间水质检测室（房间编号：A1-1012），未发放工艺用水在线检测取样操作规程。
2、撤销的中药材广藿香质量标准(STP-ZL-YL-001-02)文件未归档或销毁。
3、企业的《模具管理规程》（编号：GLSB001900）未明确规定模具的保养周期，不利于实际操作。
4、2019年度藿香正气合剂产品质量分析报告无文件号、版本号。
5、标准溶液管理规程（SMP-QC-0006-00）未根据《中国药典》2020版本进行文件修订。
6、沙氏葡萄糖琼脂培养基（批号：20201222）培养基适用性检查记录表非现行版本。
7、《FL-120B流化床制粒干燥机清洁规程》规定了中效过滤器的清洗与更换的时长，但没有制定相应的记录表格。
8、《2021年复方公英胶囊物料内外包材总账分类》多处涂改未签字。
二、质量标准及工艺规程法定要求
1、物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。质量标准有依据、取样、检验方法或相关操作规程、定性和定量的限度要求等。
2、工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。不同药品、不同批量有经企业批准的工艺规程，不同规格有各自的包装操作要求。工艺规程的内容至少包括生产处方、生产操作要求、关键设备的使用（如清洗、组装、校准、灭菌等）、详细的生产步骤和工艺参数说明、中间控制方法及标准、包装操作要求等。
缺陷举例：
1、高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）配制、标定记录检验依据为2010版《中国药典》，未按现行2020版《中国药典》。
2、甲钴胺生产工艺验证过程中，未将中间产品检验结果纳入验证报告。
3、炙甘草（胀果甘草）配方颗粒生产工艺规程细则（TS-PS-2030-01）内容中喷雾干燥环节添加辅料内容的添加量描述不准确，可操作性不强。
4、原料2-吡咯烷酮（批号：20210701）的物料发放记录上未记录取样时间以及取样数量。
5、《钻山风合剂生产工艺规程》（TEC-GY-ZZ-001(02)）于2017年6月进行了修订，但未记载具体的修订内容。
三、批记录原始可追溯
1、批生产记录。每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况，批生产记录的复制和发放应按操作规程进行并及时记录。重点关注生产以及中间工序开始、结束的日期和时间、每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）、相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号、中间控制结果的记录以及操作人员的签名、不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算、包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。
2、批包装记录。每批产品都应有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况，批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。重点关注批包装记录的每一页均是否标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号，原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求是否与原版空白的批生产记录相同，包装操作日期和时间、包装工序的操作人员签名、每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量、包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号、所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查等。
3、批检验记录。取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录。
缺陷举例：
1、甲硝唑口颊片批生产记录(批号200609）（4/11）(JL-SC-131-1)剩余量与残存量填写错误。
2、强力枇杷露生产批记录中工艺参数描述与工艺规程规定范围不一致，如第一次煎煮药液控制在115-125万毫升，规程中为117-123万毫升。
3、汉防己甲素批生产记录（编号JL/09/GY/P025）中的原料药干燥混合岗位生产记录未记录V型混合机的编号。
4、企业现场进行板蓝根颗粒（规格：每袋装10g，批号：20100102）的制粒工序，其批生产记录未记录干混和湿混的时长以及摇摆制粒机使用筛网的目数。
5、排石利胆颗粒（批号：200702）批生产记录中煎煮工序的清场合格证（正本）中清场人未签名。
6、骨肽注射液批生产记录（批号190301）稀配工序是用液位计量，批记录中未记录实际配液的液位高度，而是记录换算后的数值。
7、金水宝片（批号：210203；规格：0.2g）制粒工序中间产品颗粒的水分检测报告书未纳入批生产记录中。
8、三七粉（批号：K2020090101）批生产记录中灭菌记录有灭菌时间记录，无灭菌温度记录。
9、青霉胺原料药(批号：PAM202101-01)批生产记录所附的转储单上，未记录物料水合肼(进厂编码：YF41-261201)的实际领料量。
（作者系江西省、吉林省药监局药品检查员，副主任药师、执业药师）
