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【翻译第1章】ISPE新指南：清洁验证生命周期——应用、方法和控制
【翻译：第4章Ⅰ】ISPE新指南：清洁验证生命周期——应用、方法和控制
4.1.2清洁工艺性能确认
阶段的清洁验证被划分为两个子章节。2.1子章节关注设备准备情况，包括公用设施。子章节强调清洁工艺的验证和性能。
第二阶段的重要方面是：
·准备设备、分析方法、公用设施：
在验证工艺之前，技术系统、设备、实用程序和其他支持系统需要确认。设备确认先于验证活动，包括挑战和测试，以确认设备是否按设计建造、安装正确，并在所需功能范围内正常运行。需按质量方案记录设备准备状态。对于清洁工艺来说，重要的是验证喷雾装置是否能正常运行及其覆盖范围。将清洁剂可视化例如：核黄素试验在验证喷雾喷嘴覆盖范围方面是有效的。自动化和计算机化系统的确认也需要验证可编程逻辑控制器、CIP 自动化系统等。)。这些确认活动需要在开始清洁工艺性能验证运行之前完成。
对清洁过程至关重要的公用设施和相应的分配系统也需要确认。其中包括水如USP[46]中定义的水)、清洁蒸汽和气体（例如氮气、空气）。
分析方法准备包括确定那些需要验证的分析方法和将转移到适当的测试实验室的方法。通过冲洗或拭子取样的方法也应得到验证。更多细节请参阅第章。
·确定验证策略，包括清洁验证方案和执行次数：
需要审核过的方案来执行清洗，应包括在被污染的设备上执行清洁验证，以证明清洗的有效性和重现性。协议应定义和证明清洁验证运行的数量、CUT（清洁后的设备可以保持清洁状态的时间）、污渍保持时间(DHT：清洁前污染过的设备污渍最长保留时间)和干燥时间。更多细节请参阅章节5。
清洗需要多次成功地执行清洗，以证明过程的一致性。为验证清洁方法而运行的PPQ 数量应基于风险，并需要根据对清洁过程的理解、从清洁过程的设计和开发中获得的数据建立记录在案的理由以及类似清洗方法的数据。
·确定抽样计划：
抽样计划需包括抽样位点、抽样数量、以及样品的类型，更多关于抽样的信息请见第章。
·完善SOP以及确定系统参数：
清洁工艺所需步骤和相应的说明需在中予以说明，也应在开始之前批准实行。需为清洗过程中所用到的自动化系统制定使用时相应的系统参数并且应描述操作步骤。应当详细记录影响清洁效果的参数。
·完成人员培训及确认：
人员（操作员、实验室技术员、取样人员及监控人员）应当根据清洁、清洁验证方案内容进行相应的培训并获得资质。如必要，上线系统的培训项目以确保设备能正确地拆卸和组装。人员还需接受在职培训，以便能够正确执行程序、记录意见例如：目视检查)，并检测意外事件。在职培训的有效性是确保清洁工艺能按照文件所述准备实行的关键因素。对人员的培训总是先于人员的资格。
·执行清洁PPQ：
执行批准的清洁方案，并详细记录数据例如, 参数，观察项，CFP 周期启动/停止)，以评估关键清洗方法工艺、关键参数、和验收标准。请参阅4.4 节的更多细节。临床批次不需要清洁验证：相反，清洁验证测试是基于第一阶段开发的知识和标准进行的。
·完成最终的清洁验证报告：
终版的验证报告由以下部分组成：
-报告批准
-执行方案
-清洁验证研究中所使用到的产品、仪器清单
-验证参数及范围
-清洁程序中所引用的参考
-对出现的缺陷以及相应调查的讨论
-CPV计划和周期性回顾
-结论
应当评估合格运行期间所显示的危险和控制的最终风险水平。未来对设备或产品引入变化将需要持续的分析评估，特别是对于低产品。如果认为对最终风险水平的评估是不必要的，则应在验证报告中记录公正。在发布最后报告之前，可以发布阶段性报告。阶段性报告与最终报告(包括QA 批准)相似，但它只涉及清洁计划中的一些确认。
4.1.3清洁工艺持续确认
在此阶段，需对清洁过程进行监测，以确保其处于控制状态。第三阶段的主要方面是：
·清洗全过程检测：
通过过程监控，可以检测到代表偏离验证过程的计划外事件。来自过程监控中的数据应该被趋势化，以检测清洁方法性能的变化。监测计划应以风险为基础，并注意通过清洁验证建立的危险和可接受水平。监控程序可以是清洁期间测试的一部分。并应包括抽样计划，并应列出所有要使用的分析方法。有关过程控制的其他信息请参阅第6.4节。
·周期性回顾：
对清洁过程状态的全面评估是作为验证生命周期的一部分进行的，周期性回顾的目的是证明清洁过程仍然处于有效的控制状态。周期性回顾的结果可能包括重新验证工艺改进或重新验证，如果清洁过程被发现失控，请参阅第节以获得更多细节。
·产品变更程序（PCO）：
应当建立相应的变更程序。启动变更程序时应考虑结合基于风险的方法学以及过往性能表现。
·额外控制措施：
验证的清洁过程应受变更控制。有关更多细节，请参阅第章，制定了预防性维护计划，以保持设备处于运行状态。此外，代表清洁过程失败的意外事件应被记录为偏差。例如，如有不符合验收标准的不成功的手动清洗，则必须在按照批准的程序重新清洗之前记录在案。这一程序应指出一项调查要求，跟踪和趋势化所有类似性质的故障，以进一步确定根本原因，以便采取适当的纠正和预防措施，而不是仅仅重复清洗，直到[4]符合所有验收标准。对这些偏差进行调查，以评估可能的原因和纠正，使清洁过程恢复到控制状态。预防性维护和校准程序使设备和仪器保持正确运行并处于校准状态。
4.2文件记录
必须实施符合要求的有效的文件管理程序。良好的文件记录可以在清洗过程中保证开发、确认、维护的追溯性，也可以确保准确地捕捉和管理数据。
FDA[5]将验证定义为：
“用从工艺设计阶段到商业化生产收集和评估的数据，证明一个过程能够始终如一地交付优质产品。”
验证必须准确地记录证据和收集数据，保持其完整性，并对收集的数据进行评估，评估后的结果符合预期标准。
图描述了与开发、限定和维护清洁过程和控制相关的常用文件，从公司政策和法规开始，然后是高级验证计划、验证方案、 SOP、实验室研究和记录。
图跟清洁验证有关的常用文件
4.3验证主计划
VMP 应当包括该设施用于规划、设计、组织、执行和报告验证和资格活动的总体理念、目标和方法。计划应定期更新，以确保它囊括最新的验证状态。
VMP一般应包括以下内容：
·封面—计划中所要验证的系统或厂房
·签批页—列出审批人和批准人
·引言
·验证理念和方法的描述(使用方法、定义最坏情况条件的方法、验证的生命周期等。)
·组织架构
·角色职责
·厂房描述
·生产操作描述
·关键验证程序描述
·可接受限度的依据的指南
·确认清单（仪器、公用设备、组件等）
·验证清单（清洗、工艺、分析方法），维护程序
·参考文件—引用的法规或操作程序等
·附件—如厂房布局图等
·修订历史
清洁验证计划可以作为单独的文件，也可以包含VMP 中。对于清洁验证，需讨论以下附加主题:
·待清洁表面
·产品或残留物属性（待清洁物料），包括产品配方信息和化学/物理属性
·产品分组的方法（类似的产品或残留物可以分组，以简化验证方法）
·设备分组的方法（设备可以按类似的设计、类似的功能或最坏的清洗情况分组）
·清洗过程的类型（手动、自动或混合）
·残留限、目视检查、L、以及最坏情况
·清洁参数
·取样类型和方法（拭子、冲洗、取样位置）
·取样频率
4.4验证方案的创建和实行
正确执行方案对于获取验证工艺所需的数据至关重要。清洁验证方案是在清洁工艺确定后编写的。在批准验证方案之前不能开始清洗，方案的内容是针对于产品和方法的，以确保收集足够的证据进行验证。方案内容应包括：
·验证清洁程序
·方案涉及的产品
·仪器及仪器表面区域的描述
·需清洁的污染物
·使用的清洁和消毒物料
·运行次数、运行时间
·清洗参数和CPP
·分析方法
·微生物方法
·取样计划，包括经过分析之后的取样点
·取样方法
·接受限，包括接受限的计算方式
·使用和清洁之间的最长时间间隔，或清洁和使用之间的最长时间间隔(如D、
对于新的或复杂的系统，建议在方案执行之前进行试生产，以验证清洁工艺的元素已经正确实现。试生产应有所有实际生产中应有的清洁验证程序中有的控制措施以代表大批量生产。方案偏差可以在试生产期间在最大限度模拟实际生产中可能出现的情况来发现偏差。要点摘要见表4.4。)
表执行验证方案时应考虑的要点
通常需要多次成功的清洗过程运行来生成验证所需的数据。当一个或多个多个运行不符合验收标准时，需要对清洗进行影响评估，以验证清洗过程的重现性和一致性所需的运行次数。当清洗前故障发生时，需启动调查以确定根本原因。如果故障的根本原因与清洗过程有关，验证PPQ可能会受到影响。
4.5周期性回顾
清洁验证方案周期性回顾是属于清洁生命周期的一环。这种全面的回顾应该包括有关清洁方法控制所产生的多个数据源。的频率应由风险评估来决定，风险评估考虑的风险点有清洁过程执行的频率、清洗的失败率、以及清洗失败后对公司以及供应链的影响。应当由正式编写，然后在质量部门进行审核。所有收集的数据、评估和建议都应在公关报告中记录下来。
PR报告通常要包括：
·清洁工艺描述
·回顾范围
-清洗过程变更的历史
- 评估变化的累积影响
- 关键参数监测总结
-关键参数或警戒事件摘要
-常规检测结果
-非日常维护和事件的审查
-评审偏差和纠正措施，包括目视检查失败和趋势
-回顾循环的频率和理由
-回顾分析方法的变化
-设备的检查和维护
-数据趋势
-支持清洁验证的风险评估
-过程风险评估的审查
-SOP 更改和在此期间进行的培训
-对影响过程的法规变化的评价
·分析收集的数据（每个范围）和标准，以确定过程是否处于控制状态
·结论和建议
一个完善的监控程序应该提供足够的保证，保证清洁过程处于持续验证状态，但是监控很少挑战关键的验证要求，如样品位置、偏差或新产品引入设施的影响。因此建议采用全面的回顾流程，以确保清洁过程的所有关键要素仍然充分和处于控制之中。
4.6清洁再验证
是否进行清洁再验证通常是基于系统是否改变了的情况下做出决定。（有关变更控制的细节请参阅第章）。影响清洗参数、分析方法、新技术或执行过程能力的重大变化可能需要重新验证。然而，并非所有重新验证的触发点都来自变更。周期性回顾会全面评估所有用于控制清洁过程的元素，并确定是否仍然处于验证状态，或者是否偏离了其预期性能。基于周期性回顾内容，再验证需验证的范围可以仅为几个方面，如清洁效果持续时间。
